- (2- (2- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）-乙基氨甲酰基）-乙 基）乙酰硫酯的制备
[0234] 步骤A:S-(2-(3-氨基-丙基氨甲酰基）乙基）乙酰硫酯的制备
[0235]
[0236] 将0. 6g(10mmol)乙二胺溶于50ml四氢呋喃，加入2. 12g(20mmol)碳酸钾，0°C下 加入1.27g(10mmol)氯丙酰氯，室温反应30min后，向反应体系中加入2. 28g(20mmol)硫代 乙酸钾，升温至60°C反应4h冷却，加入IOOmL饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次，收集 有机层，无水硫酸钠干燥。浓缩后得固体0.16 §，收率为78.4%。^：-1^111/2:199.4[11-11]_
[0237] 步骤B:S- (2- (2- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）-乙基氨甲酰基）-乙基） 乙酰硫酯的制备
[0238]
[0239] 按照实施例1中步骤D的合成方法，以S-(2_(3-氨基-丙基氨甲酰基）乙基） 乙酰硫醋和5-(4-氟苯基）-IH-吡挫-3-羧酸为原料，合成得到S-(2-(2-(5-(4-氟苯 基）- 1H-吡唑-3-酰胺基）-乙基氨甲酰基）-乙基）乙酰硫醋，收率为69. 2 %。LC-MS m/ z:379. 6[M+H] +
[0240] 实施例51 :N_ (2- (3-巯基丙酰胺基）乙基）-5- (4-氟苯基）-IH-吡啶-3-酰胺的 制备
[0241]
[0242] 按照实施例2的合成方法，以S- (2- (2- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）-乙 基氨甲酰基）_乙基）乙酰硫酯为原料，合成得到N-(2_(3-巯基丙酰胺基）乙基）-5-(4-氟 苯基）-IH-吡啶-3-酰胺，收率为 82. 6%。LC-MS m/z: 335. 2 [M-HF
[0243] 按照实施例50的制备方法，选择适当的原料，制得实施例52-实施例56的化合 物。
[0244] 实施例52:S- (2- (3- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）-丙基氨甲酰基）-乙 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z: 393. 2 [M+H] +
[0245] 实施例53:S-(2-(4-(5-(4-氟苯基）-lH_吡唑-3-酰胺基）_ 丁基氨甲酰基）_乙 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z :407. 5 [M+H] +
[0246] 实施例54:S- (3- (2- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）-乙基氨甲酰基）-丙 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z: 393. 7 [M+H] +
[0247] 实施例55:S-(3-(3-(5-(4-氟苯基）-lH_吡唑-3-酰胺基）_丙基氨甲酰基）_丙 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z :407. 1[M+H] +
[0248] 实施例56:S-(3-(4-(5-(4-氟苯基）-lH_吡唑-3-酰胺基）_ 丁基氨甲酰基）_丙 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z: 421 ? 4 [M+H] +
[0249] 按照实施例51的制备方法，选择适当的原料，制得实施例57-实施例61的化合 物。
[0250] 实施例57 :N_ (3- (3-巯基丙酰胺基）丙基）-5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺的 制备 LC-MS m/z: 349. I [M-HF
[0251] 实施例58 :N-(4-(3-巯基丙酰胺基）丁基）-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺的 制备 LC-MS m/z: 363. 4 [M-HF
[0252] 实施例59 :N_ (2- (4-巯基丁酰胺基）乙基）-5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺的 制备 LC-MS m/z: 349. 5 [M-HF
[0253] 实施例60 :N_ (3- (4-巯基丁酰胺基）丙基）-5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺的 制备 LC-MS m/z: 363. 2 [M-HF
[0254] 实施例61 :N_ (4- (4-巯基丁酰胺基）丁基）-5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺的 制备 LC-MS m/z: 377. 7 [M-H] _
[0255] 实施例62:S-(6-(5-(4-氟苯基）-1_甲基-IH-吡唑-3-酰胺）己基）乙酰硫酯 的制备
[0256]
[0257] 将3. 63g (IOmmol) S- (6- (5- (4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰硫酯溶 于IOOmL乙腈，加入2.12g(20mmol)碳酸钾，加入1.26g(10mmol)硫酸二甲醋，升温至80°C 反应2h后，蒸除乙腈，加50mL水，50mL乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层，饱和氯化钠 水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗产品经柱层析纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯， 8/1)，得油状物 l.Olg，收率为 26. 8%。LC-MS m/z :378. 5 [M+H] +
[0258] 按照实施例62的制备方法，选择适当的原料，制得实施例63-实施例91的化合 物。
[0259] 实施例63 :S_(6-(1-乙基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰硫 酯的制备 LC-MS m/z: 392. 3 [M+H] +
[0260] 实施例64 :S_ (6-(5-(4-氟苯基）-1_正丙基-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 406. 4 [M+H] +
[0261] 实施例65 :S_ (6-(5-(4-氟苯基）-1_异丙基-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 406. 6 [M+H] +
[0262] 实施例66 :S_ (6-(1-正丁基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z :420. 1[M+H] +
[0263] 实施例67 :S_ (6-(1-异丁基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 420. 3 [M+H] +
[0264] 实施例68 :S_ (6-(1-叔丁基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z :420. 1[M+H] +
[0265] 实施例69 :S_ (6-(1-苄基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰硫 酯的制备 LC-MS m/z: 454. 2 [M+H]+
[0266] 实施例70 :S_ (6-(5-(4-氟苯基）-1-苯基-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰硫 酯的制备 LC-MS m/z: 440. 5 [M+H] +
[0267] 实施例71 :S_ (6-(5-(4-氟苯基）-1-(4-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己 基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z :470. 2 [M+H] +
[0268] 实施例72 :2-3-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-5-(4-氟苯基）-IH-吡 唑-1-乙酸乙酯的制备LC-MS m/z :450. 5 [M+H] +
[0269] 实施例73 :3-3-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-5-(4-氟苯基）-IH-吡 唑-1-丙酸乙酯的制备LC-MS m/z:464. 1[M+H] +
[0270] 实施例74 :4-3-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-5-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1- 丁酸乙酯的制备 LC-MS m/z :478. 2 [M+H] +
[0271] 实施例75:3-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-5-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1-羧酸叔丁酯的制备LC-MS m/z :464. 7 [M+H] +
[0272] 实施例76 :S_ (6-(1-乙酰基-5-(4-氟苯基）-IH-吡唑-3-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z:415.4[M+H] +
[0273] 实施例77 :S_ (6-(1-乙酰基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z:415. 5[M+H] +
[0274] 实施例78 :S_(6-(1-乙基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰硫 酯的制备 LC-MS m/z: 448. 2 [M+H] +
[0275] 实施例79 :S_ (6-(3-(4-氟苯基）-1_正丙基-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 460. 3 [M+H] +
[0276] 实施例80 :S_ (6-(3-(4-氟苯基）-1_异丙基-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 460. 4 [M+H] +
[0277] 实施例81 :S_ (6-(1-正丁基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 474. 6 [M+H] +
[0278] 实施例82 :S_ (6-(1-异丁基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z :474. 1[M+H] +
[0279] 实施例83 :S_ (6-(1-叔丁基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰 硫酯的制备 LC-MS m/z: 474. 3 [M+H] +
[0280] 实施例84 :S_ (6-(1-苄基-3-(4-氟苯基）-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙酰硫 酯的制备 LC-MS m/z: 454. 6 [M+H]+
[0281] 实施例85 :S_ (6-(3-(4-氟苯基）_1，4-二甲基-IH-吡唑-5-酰胺基）己基）乙 酰硫酯的制备
[0282] LC-MS m/z: 454. 2 [M+H] +
[0283] 实施例86 :S-(6-(3-(4-氟苯基）-1_羟基正丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-酰胺基） 己基）乙酰硫酯的制备LC-MS m/z :422. 5 [M+H] +
[0284] 实施例87 :2-5-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-3-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1-乙酸乙酯的制备LC-MS m/z :450. 2 [M+H] +
[0285] 实施例88 :3-5-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-3-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1-丙酸乙酯的制备LC-MS m/z :464. 6 [M+H] +
[0286] 实施例89 :4-5-((6-(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-3-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1-丁酸乙酯的制备 LC-MS m/z:478. 1[M+H] +
[0287] 实施例90:5-U6_(乙酰硫基）己基）氨基甲酰基）-3-(4-氟苯基）-lH_吡 唑-1-羧酸叔丁酯的制备LC-MS m/z :464. 4 [M+H] +
[0288] 实施例91 :S_ (6-(3-(4-氟苯基）-1-甲基-IH-吡唑-5-酰胺）己基）乙酰硫酯 的制备 LC-MS m/z: 378. 2 [M+H] +
[0289] 实施例92 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_甲基-IH-吡唑-3-酰胺的制备
[0290]
[0291] 将 3. 77g (IOmmol) S-(6-(5-(4-氟苯基）-1-甲基-IH-吡唑-3-酰胺）己基）乙酰 硫酯溶于IOOmL乙醇，加入25mL I. 2mol/L的LiOH水溶液，室温反应4h后，蒸除乙醇，0. 5M 盐酸调pH = 2, 50mL乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗2次，无水 硫酸钠干燥。浓缩后粗品经柱层析纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯，10/1)，得油状物2. 10g， 收率为 62. 8 %。LC-MS m/z: 334. 2 [M-HF
[0292] 按照实施例92的制备方法，选择适当的原料，制得实施例93-实施例121的化合 物。
[0293] 实施例93 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_乙基-IH-吡唑-3-酰胺的制备 LC-MS m/z:348. 3[M-H]-
[0294] 实施例94 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_正丙基-IH-吡唑-3-酰胺的制 备 LC-MS m/z: 362. 5 [M-HF
[0295] 实施例95 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_异丙基-IH-吡唑-3-酰胺的制 备 LC-MS m/z: 362. I [M-HF
[0296] 实施例96 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_正丁基-IH-吡唑-3-酰胺的制 备 LC-MS m/z:376. 6[M-H]-
[0297] 实施例97 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_异丁基-IH-吡唑-3-酰胺的制 备 LC-MS m/z:376. 2[M-H]-
[0298] 实施例98 :5-(4-氟苯基）-N-(6-巯基己基）-1_叔丁基-IH-吡唑-3-酰胺的制 备 LC-MS m/z:376. 4[M-H]-
[0299] 实施例99 :5-(4-氟苯基）-N-