一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹啉酮生物碱类化合物及其制备方法，本发明还涉及上述喹啉酮 生物碱类化合物在制备抗病毒药物中的应用。特别是涉及一种对副粘病毒科的呼吸道合胞 病毒（RSV)具有极强的抑制活性的喹啉酮生物碱类化合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus pneumonia，简称合胞病毒， RSV，也属副粘病毒科），是一种RNA病毒，属副粘病毒科。RSV感染会引发肺炎和多种下 呼吸道疾病，每年全世界至少有300万婴幼儿因为RSV病毒感染而入院，其中至少有16 万人死亡，因此RSV也被称为儿童杀手（Science, 2013, 342, 546-547)。目前没有可应 用于临床的疫苗，利巴韦林（三氮唑核苷）是唯一应用于临床的化学治疗药物（J. Med. Chem. 2008, 51，875 - 896)。综上所述，开发预防和/或治疗RSV感染引起的疾病的药物成 为当务之急。
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种式1-2结构的喹啉酮生物碱类化合物、其立体异构体、其几何异 构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式1-2化合物具有 如下结构：
[0004]
[0005] 其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2SH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4 卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C7-C10 芳基烷基，"--"表示单键或不存在；所述氨基酸为丙氨酸（Ala)、缬氨酸（Val)、亮氨酸 (Leu)、异亮氨酸（lie)、脯氨酸（Pro)、苯丙氨酸（Phe)、色氨酸（Trp)、蛋氨酸（Met)、甘氨酸 (Gly)、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr)、半胱氨酸（Cys)、酪氨酸（Tyr)、天冬酰胺（Asn)、谷氨酰 胺（Gln)、赖氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、组氨酸（His)、天冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)中的一 种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环 烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基中的一个或两个取代，氨基酸中 的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4 烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。
[0006] 本文中所述"烷基"优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；"卤代烷基"优 选三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、全氟丁基；"烷基酰基"优选乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异 丁酰基；"卤代烷基酰基"优选氯乙酰基、溴乙酰基；"烯基"优选烯丙基、丙烯基、丁-2-烯 基；"环烷基"优选环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基；"环烷基酰基"优选 环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基；"芳基烷基"优选苄基、苯基乙基；"卤素"优选 氟、氯、溴、碘。
[0007] 本发明中术语"药学上可接受的盐"是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成 盐，可参见"Salt selection for basic drugs"，Int. J. Pharm. (1986) ,33, 201 - 217。无机 或有机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、 丁二酸等。
[0008] 本发明中术语"溶剂化物"是指本发明式1-2化合物或其盐与有机溶剂或水形成 的溶剂合物，有机溶剂优选丙酮、乙腈、甲醇、乙醇，形成的溶剂化物优选式1-2化合物或其 盐的一水合物、二水合物、三水合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半 富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物等。
[0009] 本发明中术语"几何异构体"是指当"--"为单键时，式1-2化合物包括双键为 Z、E两种几何构型的化合物。
[0010] 式1-2化合物选自如下化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药 学上可接受的盐或其盐的溶剂化物：
[0019] 在另一优选例中，式1-2化合物中RpR2是如上述具体化合物21-84、101-127中相 应位置的具体基团。
[0020] 应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在 此不 累述。
[0021] 本发明的另一实施方案提供一种抗病毒剂，其特征在于该抗病毒剂含有式1-2化 合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物 中的任一种或几种作为有效成分。
[0022] 本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含式 1-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂 化物中的任一种或几种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0023] 本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于包含式1-2化合物、其 立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一 种或几种，以及至少一种其他抗病毒药物。该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针 剂、悬浮剂等。
[0024] 本发明的另一实施方案提供式1-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂 化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗病毒药物中的用途。
[0025] 本发明的另一实施方案提供式1-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂 化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防呼吸道疾病的药物中 的应用。
[0026] 本发明的另一实施方案提供式1-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂 化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防由RSV引起的疾病的 药物中的应用。
[0027] 本发明的另一实施方案提供式1-2化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0028]方法一：
[0030] 首先确定化合物4的绝对构型，化合物4 (由陈敏博士 2013年的《中国海洋大学博 士学位论文》记载的方法制备，在该博士论文中只确定了环己烷中手性碳的相对构型，并未 对其绝对构型做进一步研宄）在CH30H/CH30Na条件下将酯键水解后，采用阳离子交换树脂 中和，得到化合物5、6,接下来化合物5采用文献J. Org. Chem. 1969, 34(9)，2543-2549中记 载的Mosher分析法，确定化合物5的绝对构型，经1H NMR分析判断出化合物5的绝对构型； 化合物6米用文献Amino Acids (2004) 27:231 - 247、Carlsberg Research Communications January 1984, Volume 49, Issue 6, pp 591-596 中记载的 Marfey's 方法进行分析，确定化 合物6的绝对构型，进而确定化合物4的绝对构型为
[0032] 化合物4经烃化反应得式1-2-1化合物，烃化反应条件为本领域常规条件：有机溶 剂中，在碱、烃化试剂作用下反应，其中烃化试剂优选R 2X,其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C7-C10芳基烷基；碱优选碱金 属碳酸盐（如Na 2C03、K2CO3);
[0033]
[0034] 或者化合物4经酰化反应得式1-2-2化合物，酰化反应条件也为本领域常规 条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R ' COX (酰卤）、 W C00C0R'(酸酐），其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R'为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、 C1-C4烷基、C3-C6环烷基，碱优选碱金属氢氧化物（如NaOH、K0H)、三乙胺、吡啶、醋酸钠、 喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇 二甲醚、DMF、二氧六环等。
[0035]方法二：
[0036]
[0037] 式1-2-1化合物在CH3CWCH3ONa的作用下，得到式II-I化合物，II-I化合物直 接与各种氨基被取代或未取代的氨基酸发生缩合反应，缩合条件优选DCC/DAMP，得到式 1-2-3化合物；或者式II-I化合物可在H 2作用下，还原双键得到式II-2化合物后，与各种 任选被取代的氨基酸（对应于式1-2中定义的氨基酸残基）发生缩合反应，缩合条件优选 DCC/DAMP，得到式1-2-3化合物；得到的式1-2-3化合物可进一步在合适的条件下脱除氨基 上的取代基得到式1-2-4化合物。
[0038]
[0039] 步骤（1):化合物5经烃化反应或选择性酰化反应得到式II-3化合物，烃化反应 条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃化试剂作用下反应，其中烃化试剂优选r2x， 其中X为卤素，优选氯、溴、碘，馬为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4