异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明公开一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白 激酶（AMPK)功效的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 异喹啉生物碱衍生物是存在于自然界动植物中的一类含氮的碱性有机化合物， 大多数有复杂的环状结构，其氮原子多包含在环内，具有显着的生物活性，其中该异喹啉 生物碱衍生物包含去甲猪毛菜碱（salsolinol)或网脉碱（reticuline)。去甲猪毛菜碱已 知主要用于升高正常血压。而网脉碱主要为用于治疗疟疾的活性成分，亦可作为止痛剂的 组成分。
[0003] 憐酸化腺苷酸依赖蛋白激酶（AMP-dependentproteinkinase,AMPK)是一种在细 胞内维持能量代谢调节的蛋白激酶，其特征是能与磷酸化腺苷酸（AMP)结合，透过AMP维 持ATP生成和消耗的平衡，维持能量代谢平衡。同时，AMPK亦可调控细胞生长和增殖、建 立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等。近几年以AMPK活化作用作为标的已 成为药物开发的重点之一，因此新的AMPK活化剂为医药产业积极努力开发的方向。
【发明内容】
[0004] 本发明非可预期的发现一种异喹啉生物碱衍生物，例如去甲猪毛菜碱 (salsolinol)及网脉碱（reticuline),具有促进AMPK活性的新颖用途。
[0005] -方面，本发明提供一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸 依赖蛋白激酶（AMPK)功效的药物的用途，其中该异喹啉生物碱衍生物具下式I:
[0006]
[0007] 其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基（RaC0)，R3为烷基或经取代的苄基 (benzyl);其中RaSH或烷基。
[0008] 在本发明一实施态样，其中该经取代的苄基具有下式II:
[0009]
[0010] 其中X及Y各独立为H、0H、甲氧基（OMe)或酰氧基（RaCO-O-);其中Ra为H或烷 基。
[0011] 在本发明一实施例，该具式I的异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱 (salsolinol)〇
[0012] 在本发明另一实施例，该具式I的异喹啉生物碱衍生物为网脉碱（reticuline)。
[0013] 另一方面，本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备具有降血糖 功效的药物的用途。
[0014] 再一方面，本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备治疗糖尿病 的药物的用途。
[0015] 又一方面，本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备治疗AMPK 相关疾病的药物的用途，其中该药物系透过促进AMPK活性达治疗之效。其中该AMPK相关 疾病包括癌症、心血管疾病、新陈代谢疾病，并具抗发炎或促进伤口愈合之效。
[0016] 本发明之该等及其它方面，可通过以下的较佳具体实施例的描述以及图式，得以 更为明晰；即便其中可能会有变化或修饰，但不背离本发明所揭露的新颖观念的精神及范 畴。
【附图说明】
[0017] 本发明所呈现的较佳具体实施例图式是以阐述本发明为目的。应被理解的是，本 发明并不局限于所示的较佳具体实施例。图中及实施例中的数据是以平均值土标准偏差 (Mean+SD)表示，其中以成对t检定（pairedt-test)检测，显著差异表示为*:P〈0. 05、 林:P〈0. 01、#:P= 0? 067。
[0018] 图1显示去甲猪毛菜碱对于AMPK磷酸化的影响，其中分别以不同浓度（1、3及 10 (M)的去甲猪毛菜碱在C2C12细胞中进行AMPK活性检测。
[0019] 图2显示去甲猪毛菜碱对于快速降血糖作用之影响，每只ICR小鼠以高 脂食物及高果糖喂食2周后，在第1天分别投予去甲猪毛菜碱（10mg/kg/day)及 Glibenclamide(10mg/kg) 30分钟后，接着口服葡萄糖（lg/kg)并立即采血，将此时间定为 第〇分钟，并采取之后第30, 60、90、120及150分钟的血液，检测血清血糖含量。
[0020] 图3显示去甲猪毛菜碱对于长期降血糖作用的影响，每只ICR小鼠以 高脂食物及高果糖喂食2周后，在连续14天分别投予去甲猪毛菜碱（10mg/kg/ day)及Glibenclamide(10mg/kg)后，分别再给予去甲猪毛菜碱（10mg/kg/day)及 Glibenclamide(10mg/kg)，30分钟之后，口服葡萄糖（lg/kg)并立即采血，将此时间定为 第〇分钟，并采取之后第30, 60、90、120及150分钟的血液，检测血清血糖含量。
[0021] 图4显示网脉碱对于AMPK磷酸化的影响，其中分别以不同浓度（1、3及IO(M)的 去甲猪毛菜碱在C2C12细胞中进行AMPK活性检测。
【具体实施方式】
[0022] 除非另有定义，所有本文所用的技术性及科学性术语，对于属于本发明领域的具 有通常知识者而言，皆具有与其所习知者相同意义。
[0023] 除非文中有清楚指明者，于本文中所使用的单数形式「一」、「一种」、及「该」的涵 义均为包括「至少一种」的复数形式。因此，例如，当提及「一成分」时，包括复数个该等成 分及本领域技术人员所知的同等物。
[0024] 本文中所使用的「AMPK」一词，是磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶（AMP-dependent proteinkinase)的缩写，是指一种调节细胞内能量代谢的蛋白激酶，为许多生物过程的 主要调控因子。AMPK的讯息路径包含葡萄糖及脂质代谢，及影响相关基因与蛋白质的表 达。当AMPK活化后会激发其活性，进一步调节其AMPK讯息路径下游的物质，调节肝脏、 骨骼肌、心脏、脂肪组织及胰腺代谢。因此，具促进AMPK活性的药物可做为新陈代谢疾病 如糖尿病、癌症、心血管疾病如动脉粥样硬化和缺血性心脏病等多种疾病的潜在药物，亦 可用于抗发炎反应或促进伤口愈合。
[0025] 本文中所使用的「烷基」一词，是指含1-20个碳原子的直链或支链单价烃，例如 具有1-10个碳的烷基，较佳为具有1-6个碳的烷基，更佳为具有1-3个碳的烷基。烷基 的实施例包括，但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，和第三丁基。
[0026] 本发明提供一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白 激酶（AMPK)功效的药物的用途，其中该异喹啉生物碱衍生物具下式I:
[0027]
[0028] 其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基（RaC0)，R3为烷基或经取代的苄基 (benzyl);其中RaSH或烷基。
[0029] 在本发明一实施态样，其中该经取代的苄基具有下式II:
[0030]
[0031] 其中X及Y各独立为H、0H、甲氧基（OMe)或酰氧基（RaCO-O-);其中Ra为H或烷 基。
[0032] 根据本发明的一具体实施例，其中式I取代基R=R1 =R2 =H，R3 =Me时，该 异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱（salsolinol)，其具有下列化学式：
[0033]
[0034] 根据本发明的另一具体实施例，其中式I取代基R=R2 =Me(甲基）、R1 =H、R3 为一经取代的苄基（式II)，其中X=OH、Y=OMe时，该异喹啉生物碱衍生物为网脉碱 (reticuline),其具有下列化学式：
[0035]
[0036] 如本发明实施例所示，本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物，以去甲猪毛菜碱 (salsolinol)或网脉碱（reticuline)为例，具活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶（AMPK)的 功效，并进一步验证具有降血糖功效，故可用以治疗糖尿病。
[0037] 因此，本发明提供该具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备具有降血糖功效的药 物的用途，进一步提供制备治疗糖尿病的药物的用途。在一具体实施例中，该具式I的异 喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱（salsolinol)或网脉碱（reticuline)。
[0038] 此外，因本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物具有促进AMPK活性达治疗的功效， 遂具有用于制备AMPK相关疾病的药物的用途，例如可用于治疗癌症、心血管疾病、新陈代 谢疾病等，并具有抗发炎或促进伤口愈合之效。
[0039] 根据本发明，该具式I的异喹啉生物碱衍生物可调制成任何一般制药技术所知或 习用的药品型式，并