一种生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有如结构式I所示的化合物在制备用于预防和\或治疗肺纤维化药物中的新用途。具有结构式I的化合物，能够显著减轻病变肺组织炎症程度，降低病变肺组织中促纤维化因子TGF-β1的含量，减少病变肺组织中胶原的过度沉积，对肺纤维化具有显著的预防和治疗作用
【专利说明】一种生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应 用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有抗肺纤维化活性的一类生物碱，特别涉及如结构式I所示的生物 碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF)是由于肺部炎症引起的肺泡持续性损伤导致 细胞过度修复，细胞外基质过度沉积，致使正常肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病，临 床表现为进行性呼吸困难、气短、乏力，病情呈持续性发展。通俗地说，肺纤维化就是肺组 织疤痕累累，由于肺泡逐渐被纤维物质取代，导致肺组织变硬变厚，交换氧气的能力逐渐丧 失，患者出现不同程度的缺氧而呼吸困难，最终因呼吸衰竭而死亡。近20余年来，由于环境 污染导致其发病率逐年上升。目前肺纤维化的治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂为主，如泼尼 松、环磷酰胺、秋水仙碱等。近年来的临床实践已经证实，使用糖皮质激素、抗生素及免疫抑 制剂对抗器官纤维化虽可减轻肺泡早期炎症，减轻患者临床症状，但是并不能抑制纤维化 的发展，长期大剂量使用激素、抗生素不仅带来了严重的并发症，还会加剧纤维化进程。由 于病因和发病机理不清，肺纤维化的治疗一直是医学领域的难题之一，虽然不断地研发新 药，但仍然没有有效的治疗方案和专业治疗药物，预后极差，平均存活期仅为3年，5年生存 率小于50%，被称为不是癌症的癌症。
[0003] 虽然肺纤维化的发病机制尚不明确，其共同特征是体内胶原代谢的失衡，胶原合 成大于分解，因此，肺纤维化的发生是一个由多种细胞因子启动和维持的胶原蛋白代谢调 控失衡的结果。近年来，国内外的研究热点集中于对肺成纤维细胞增殖、转化和分泌具有重 要调节作用的细胞因子。多数肺纤维化病人的组织中可以观察到炎症与纤维化并存。持续 的炎症损伤可引起纤维化，在肺纤维化发生过程中，TGF-β l、FGFs、PDGFs、VEGFs等细胞因 子起到关键性作用。其中，TGF-β 1是公认的促纤维化标记物，是与肺纤维化的发生和形成 关系最为密切的介导因子，TGF-β 1的上调可激活下游经典的Smad信号通路，刺激细胞大 量合成并分泌细胞外基质，加剧胞外基质的沉积和纤维化进程中的上皮细胞间质化，加速 纤维化的发展，因此TGF-β 1成为抗纤维化的主要靶向目标。肺组织中羟脯氨酸含量能表 明胶原的含量，TGF-β 1的表达水平则显示药物千预肺纤维化的可能作用机制，即药物不是 通过抗炎、而是通过降低TGF-β 1的水平抑制了 TGF-β 1/Smad通路，从而减轻了肺纤维化 程度。如刚刚在日本、印度和欧盟上市的批非尼酮（pirfenidone)，可抑制TGF-β 1等致纤 维化因子，但临床上具有较多副作用如光敏等。
[0004] 咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，如同很多呼吸系统疾病一样，肺纤维化早期也 会出现咳嗽症状。咳嗽和肺纤维化虽然有一定的联系，但它们完全不同。严格来说，咳嗽是 诸多呼吸系统疾病的表现形式，但不是一种真正的疾病。尽管在肺纤维化的早期和发展过 程中也会有咳嗽现象出现，通过止咳药可以缓解肺纤维化早期引起的咳嗽、气喘等症状，但 病情发展严重时止咳药无效，则只能使用激素、抗生素来缓解症状。以上这些都是治标不治 本，不能从根本上治疗或阻止肺纤维化，激素、抗生素的长期使用甚至还会加重、加速肺纤 维化进程。
[0005] 综上所述，肺纤维化目前尚缺乏有效的治疗手段，急需开发新的、疗效好的药物， 用于减轻或治疗肺纤维化症状。
[0006] 中药百部为百部科（stemonaceae)百部属（Stemona)多种植物，具有润肺下气、 止咳、杀虫灭虱的功效，临床主要用于治疗百日咳、肺结核、新久咳嗽，外用治疗头、体、 蛲虫病。百部生物碱是百部的主要活性成分，已有研究表明，从对叶百部中分离得到的 tuberostemonine J, tuberostemonine H，isostenine 和 neotuberostemonine 等化合物 对朽1檬酸诱发的豚鼠咳嗽具有很好的镇咳作用，其中isostenine、neotuberostemonine的 镇咳效果与可待因相近，tuberostemonine J和tuberostemonine Η的镇咳效果稍弱一些。 亦有研究发现对叶百部中的croomine、neotuberostemonine、stemoninine的止咳活性相 当，tuberostemonine 活性较弱；机理研究表明 neotuberostemonine、tuberostemonine 和 stemoninine作用于外周咳嗽反射通路，属外周性镇咳，croomine则通过抑制咳嗽中枢发 挥镇咳作用。尽管肺纤维化的症状之一是咳嗽，但目前为止，没有任何关于止咳药可以改善 或治疗肺纤维化的研究报道。
[0007]
【权利要求】
1. 一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中的应用，所述的化合物具 有结构式I
其中： 札选自氢，Ct或β轻基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烧氧基，α或β烧 基，α或β的α -甲基-Υ-丁内酯基； 馬选自氢，α或β轻基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烧氧基， α或β烧 基； 馬选自氢，ct或β轻基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烧氧基，α或β烧 基； 或R2、R3以α或β构型如下式成环： 其中：?选自α或β烧基；
R4选自α或β烷基； R5选自α或β氢； R6选自α或β氢，α或β轻基； R7选自ct或β氢。
2. 如权利要求1中一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中的应用， 其特征在于所述的化合物具有结构式la。 其中：
札选自氢，ct或β轻基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烧氧基，α或β烧 基，α或β的α -甲基-Υ-丁内酯基； R2选自α或β氢； R3选自α或β氢； R4选自α或β烷基； R5选自α或β氢； Re选自α或β氢，α或β羟基； R7选自α或β氢； R8选自α或β烷基。
3·如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述的化合物是结构式I所示的生物碱或 其药用衍生物。
4·如权利要求3中所述的应用，其特征在于，所述的化合物药用衍生物是结构式I所示 生物碱的盐或酯。
5·如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物至少包括一种活性成 分如结构式I所示的生物碱和-种药用载体。 f· ^权要求5中所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括质量百分比为 〇· 〇1%?99%的如结构式I所示的生物碱和质量百分比为0· 01%?99%的药用载体。
【文档编号】A61K31/553GK104188973SQ201410376837
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】张勉, 许翔鸿, 向娟, 张朝凤, 贺艳慧, 吴艳 申请人:中国药科大学