一种新的生物碱类化合物、药物组合物和其医药用途
【专利摘要】提供百部中生物碱类化合物1或其药用盐，以其为有效成分和至少一种药学上可接受的载体组成的药物组合物，其制备方法，及其在制备治疗血瘀疾病的药物中的应用。化合物1具有显著的抗凝血和抗血栓活性，化学结构新颖，活性强，作为治疗血瘀疾病的药物有较多优势。
【专利说明】-种新的生物碱类化合物、药物组合物和其医药用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物【技术领域】，具体地说，涉及具有抗血癒活性的生物碱类化合物，其 制备方法，W该化合物为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗血癒疾病的药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 生物碱是一类来源于生物界（W植物为主）的含氮有机物，多数生物碱分子具有 较复杂的环状结构，且氮原子在环状结构内，大多呈碱性，一般具有生物活性。生物碱广泛 存在于植物、动物、微生物等生物有机体内。根据化学结构不同可分为异唾晰类、唾晰类、咪 哇类、脈巧类、畏着焼类、剛巧类等生物碱。大多数生物碱具有显著的生物活性，如抗HIV、治 疗类风湿性关节炎、降低血压和抗寄生虫等。近年来，许多科学家W天然生物碱为先导化合 物，对其结构进行修饰和改造，也合成了大量的生物碱类化合物，部分化合物也表现出显著 的生理活性。
[0003] 百部为多来源药材，《中华人民共和国药典》2010版规定百部来源为百部科植物 直立百部 Stemonasessilifolia(Miq. )Miq.、蔓生百部 Stemonajaponica(Bl. )Miq.或对 叶百部Stemona化berosaLour.的干燥块根。性微温，味甘、苦，归肺经；润肺下气止咳、杀 虫灭風，用于新久咳嗽、肺疹咳嗽、百日咳；外用于头風、体風、烧虫病、阴痒。文献报道， 百部与百部属其它植物类似，主要含一类独特的化咯类生物碱，称为百部碱类生物碱。百 部生物碱的化学研究始于日本。1913年，Fumya. T从蔓生百部中分离得到一种生物碱 化dorine。1929?1934年，另一日本学者Suzuki. K报道了从蔓生百部的根中分离到百部 次碱（Stemonidine)、百部碱（Stemonine)和异百部次碱（Isostemonidine)。此后，国内外 对该科植物的化学和药理进行了很多研究，发现了很多具有药理活性的生物碱成分，尽管 该类化合物的不稳定性和其在植物中含量的低微给化学研究带来了不少困难，但其新颖的 结构和广泛的药理活性仍然激起了不少化学家的研究热情，随着现代波谱技术在百部生 物碱结构鉴定中的广泛应用，我国学者系统的研究了六种国产百部科植物的生物碱组成， 从中分离鉴定了大量新生物碱，包括一些新生物碱骨架。
[0004] 目前已证实血癒证的发生和发展与血小板聚集和凝血功能异常有密切关系，血癒 证可W表现为血小板聚集异常增强，凝血功能活化并形成血栓。抑制血小板聚集和抑制血 栓形成对防治血栓性疾病具有重要作用。通过经典的体外抗凝血及抗血栓方法，W血浆复 巧时间、凝血酶时间、体外血栓溶解率及全血凝块溶解率为指标，可W判断一个化合物的抗 凝血效果。
[0005] 发明人在对百部块根的化学成分研究中，分离鉴定了 1个新的生物碱类化合物， 为首次报道。药理试验结果表明，该生物碱化合物能显著延长家兔血浆复巧时间及凝血酶 时间，且显著加快体外血栓及全血凝块的溶解，可W作为制备治疗血癒疾病的药物的活性 成分。
【发明内容】
[0006] 本发明目的在于提供从百部根中分离得到的1个生物碱类化合物，其制备方法， 在药物中特别是在制备治疗血癒疾病的药物中的应用。
[0007] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
[0008] 下述结构式所示的生物碱类化合物1或其药用盐，
[0009]
【权利要求】
1. 下述结构式所示的生物碱化合物1或其药用盐，
2. 权利要求1所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，与有机酸如酒石酸或柠檬酸或 甲酸或乙二酸，或是与无机酸如盐酸或硫酸或磷酸形成的盐。
3. -种用于预防或治疗血瘀疾病的药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其 药用盐和至少一种药学上可接受的载体。
4. 权利要求1所示的化合物的制备方法，包括： (1) 提取：将干燥百部根粉碎，用醇溶剂提取，所得提取液浓缩后得粗浸膏，粗浸膏加 水混悬均匀后依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯萃取液浓缩后得到乙酸乙酯浸 膏； (2) 分离：上述乙酸乙酯浸膏用柱色谱分离纯化得到纯的化合物1。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，提取步骤所用百部为直立百部、蔓生百部或对叶 百部。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，分离步骤具体包括： (1) 乙酸乙酯浸膏用甲醇溶解，与硅胶混合拌样，挥干溶剂后得拌样均匀的硅胶，装柱。 用正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱（1〇:1，6 :1，3:1，1:1，￥八)，收集正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗 脱部分，减压回收溶剂； (2) 取正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脱物进一步用正己烷-乙酸乙酯进行梯度洗脱 (3:1，2:1，1:1，V/V)，收集正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脱部分，减压回收溶剂； (3) 取步骤（2)正己烷-乙酸乙酯（1:1)洗脱物进行反相硅胶柱层析，用甲醇-水 (80:20)等度洗脱，收集4-5柱体积洗脱部位，浓缩； (4) 取步骤（3)浓缩物用制备型高效液相色谱分离，甲醇-水梯度洗脱，从甲醇-水（体 积比80:20)洗脱部位得到纯的化合物1。
7. 权利要求1所述的化合物或其药用盐在制备治疗血瘀疾病药物中的应用。
【文档编号】C07D491/16GK104447775SQ201410811159
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月22日 优先权日:2014年12月22日
【发明者】胡文杰 申请人:胡文杰