包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合物的制作方法
【专利说明】包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微 生物组合物 相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求Zhang(张）等于2014年7月14日提交的标题为"MICROBICIDAL COMPOSITIONCOMPRISINGAN0CT0XYN0LANDAS0PH0RAEXTRACT(包含辛苯聚醇和槐属 植物提取物的杀微生物组合物）"的美国临时申请号62/024, 092 ;Zhang等于2014年7月 25 日提交的标题为"MICROBICIDALCOMPOSITIONCOMPRISINGAN0CT0XYN0LANDMATRINE AND/OR0XYMATRINE，ORASOURCETHEREOF(包含辛苯聚醇和苦参碱和/或氧化苦参碱、或 其来源的杀微生物组合物）"的美国临时申请号62/028, 986 ;Zhang等于2014年9月29日 提交的标题为"MICROBICIDALCOMPOSITIONCOMPRISINGAN0CT0XYN0LANDMATRINEAND/ OR0XYMATRINE，ORASOURCETHEREOF(包含辛苯聚醇和苦参碱和/或氧化苦参碱、或其来 源的杀微生物组合物）"的美国临时申请号62/056, 764的权益，其通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0002] 本申请涉及包含辛苯聚醇和喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的杀微生物组合 物以及使用该组合物的方法。
【背景技术】
[0003] 性传播疾病（STD)的日渐广泛流行是严重的公共健康问题，影响物理接触、性行 为和个体之间的关系。
[0004] STD的示例包括由病毒感染引起的那些（如人免疫缺陷病毒（HIV)/获得性免疫缺 陷综合征（AIDS)、1型和2型单纯疱疹、人乳头瘤（HPV)和乙型肝炎）；由细菌感染引起的 那些（如淋病、梅毒、软下疳和衣原体病）；以及由其他微生物感染引起的那些（如滴虫病 和念珠菌病）。其中特别关注的是HIV/AIDS，一种目前在全球感染数以百万计的人并被世 界卫生组织（WHO)认定为大流行的致命疾病。
[0005] 易于发生STD传播的性活跃女性同时也具有非意愿妊娠的高风险。
[0006] 表面活性剂已被用作避孕组合物中的活性成分。还已知一些表面活性剂（如壬苯 聚醇-9和辛苯聚醇-9)显示对HIV感染的抑制活性。例如，W000/72839描述了一种用于 阴道应用的杀精子和杀病毒有效的制剂，其包含苯扎氯铵和辛苯聚醇-9。
[0007] 然而，频繁使用辛苯聚醇-9作为阴道避孕剂/杀微生物剂业已与增加的阴道或 宫颈感染、刺激或溃疡风险相关（Niruthisard等，SexTransmDis. 18:176-79(1991); Rekart，DeficSyndr. 5:425-27(1992);Roddy等，IntJSTD&HIV. 4:165-70(1993);Weir 等，GenitourinMed. 71:78-81 (1995))，其可增强外宫颈上皮和内宫颈粘膜对HIV-1感染的 易感性（Augenbraun等，InfectDisClinNorthAm. 8:439-48(1994) ;Weir等，Genitourin Med. 71:78-81(1995) ;Kreiss，JAMA. 268:477-82 (1992))。
[0008] 从1996到2000, 一项由联合国（UN)资助的临床试验追踪使用壬苯聚醇-9或安慰 剂的近1000名非洲的性工作者。使用壬苯聚醇-9的那些人中的HIV感染率比使用安慰剂 的那些人高约50%。
[0009] 还研发了包含不是表面活性剂的活性成分的组合物和制剂以预防STD的扩 散。CN1517116描述了一种包含五种中草药提取物的组合物，所述中草药提取物来自蛇 床子（Cnidiummonnieri)、艾叶（Artemisiaargyi)、苦参（Sophoraflavescens)、板蓝 根（Isitidistinctoria)和鸦胆子（Bruceajavanica)。US2006/0062866 描述了一种淀 粉-石榴果汁组合物。W02007/074478描述了包含印度苦楝（Azadirachtaindica)和/或 番木瓜（Caricapapaya)提取物的避孕套、凝胶剂、软膏剂和阴道栓。 US2009/0004294描述了 一种包含胶态金属的润滑组合物。 US2012/0046556描述了一种包含牙科刺激物的组合物。
[0010] 仍需要开发能有效预防STD传播和/或怀孕的组合物，且其在体孔（body orifice)中和/或生殖器上使用时在目标粘膜处表现出低全身性和/或局部毒性。
【发明内容】
[0011] 本发明一个方面提供了一种组合物，它包含（a)辛苯聚醇和（b)喹诺里西啶生物 碱化合物，或其来源，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，该喹诺里西啶生物 碱化合物具有以下结构：
其中： R是Η或0H; X和Υ各自是〇12或01;且Ζ是Ν或Ν0。
[0012] 在本文所述组合物的一个实施方式中，该喹诺里西啶生物碱化合物是苦参碱和/ 或氧化苦参碱。
[0013] 在本文所述组合物的一个实施方式中，该喹诺里西啶生物碱化合物的来源是槐属 植物提取物。
[0014] 在一个实施方式中，本文所述组合物包含约0.2%至约3%的喹诺里西啶生物碱 化合物或约8%至约30%的喹诺里西啶生物碱化合物的来源，以重量（g)/体积（mL)计。
[0015] 在一个实施方式中，本文所述组合物还包含保湿剂。
[0016] 在本文所述组合物的一个实施方式中，该保湿剂是芦荟提取物或尿囊素。
[0017] 在本文所述组合物的一个实施方式中，该辛苯聚醇是辛苯聚醇-9或丨GEP/U/5 CA-630。
[0018] 在一个实施方式中，本文所述组合物还包含防腐剂。
[0019] 在一个实施方式中，本文所述组合物还包含一种或多种赋形剂、缓冲剂和润滑剂。
[0020] 在一个实施方式中，本文所述组合物配制成凝胶剂。
[0021] 在一个实施方式中，本文所述组合物包含：约0. 05%至约2. 5%的辛苯聚醇-9或 10[卩八0-630作为辛苯聚醇（以体积"本积01^)计）；约0.2%至约3%的苦参碱和 /或氧化苦参碱作为喹诺里西啶生物碱化合物，或约8 %至约30 %的苦参碱和/或氧化苦参 碱的来源（以重量（g)/体积（mL)计）；以及约0.5%至约5%的芦荟提取物或尿囊素作为 保湿剂（以重量（g)/体积（mL)计）。
[0022] 在一个实施方式中，本文所述组合物包含：约0. 1 %的辛苯聚醇-9或丨GEPAL# CA-630 (以体积/体积（mL)计）；约0. 4 %的苦参碱和/或氧化苦参碱或约20%的苦参碱和 /或氧化苦参碱的来源（以重量（g)/体积（mL)计）；以及约2%的芦荟提取物或约0.5% 的尿囊素（以重量（g)/体积（mL)计）.
[0023] 在一个实施方式中，本文所述组合物包含羟乙基纤维素（HEC)。
[0024] 在一个实施方式中，本文所述组合物具有约4. 5至约5. 6的pH和/或约30PaS至 约50PaS的粘度。
[0025] 在一个实施方式中，本文所述组合物是用于预防怀孕和/或预防性传播疾病的传 播。
[0026] 在另一个方面中，本发明提供了一种预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的方 法，所述方法包括向对象给予本文所述的组合物。
[0027] 在本发明所述方法的一个实施方式中，该对象是女性人，本文所述组合物配制成 凝胶剂且给药包括将组合物释放至女性人的阴道或肛门中。
[0028] 在本发明所述方法的一个实施方式中，该对象是男性人，本文所述组合物配制成 凝胶剂且给药包括将组合物释放至男性人的肛门中。
[0029] 在另一个方面中，本发明提供了一种用于预防怀孕和/或预防性传播疾病传播的 药盒，所述药盒包含：a.本文所述的组合物；b.施用器；以及c.可选的预防性装置。
[0030] 在本文所述药盒的一个实施方式中，该预防性装置是避孕套。
[0031] 本领域技术人员根据本发明下面的【具体实施方式】的描述以及附图将会明白本发 明的其它方面和特征。 附图简要说明
[0032] 图1显示制备本发明所述凝胶剂的示例性方法。
[0033] 图2显示制剂A至C对于三种VEC系的细胞活力的影响。误差线代表标准差 (土SD)。
[0034] 图3A-3E是使用不同制剂处理的兔的外宫颈和/或阴道的代表性显微图象。
[0035] 图4显示制剂B对于阴道乳杆菌（Lactobacillus)的效果。误差线代表标准差 (土SD)。
[0036] 图5显示多种制剂对于阴道乳杆菌的效果。误差线代表标准差（土SD)。市售 N9 凝胶的不同稀释度具有 7· 5、3· 75、1· 88、0· 94、0· 47、0· 23、0· 12、0· 059、0· 029、0· 015、 0· 007mg/mL的壬苯聚醇-9。
[0037] 图6显示制剂A和B对于阴道乳杆菌的效果。误差线代表标准差（土SD)。
[0038] 图7显示制剂B对于影细胞（Ghost细胞）细胞活力的影响。误差线代表标准差 (土SD)。
[0039] 图8显示制剂A至C对于影细胞细胞活力的影响。误差线代表标准差（土SD)。
[0040] 图9显示制剂A至C的抗HIV-1活性。误差线代表标准差（土SD)。
[0041] 图10显示不同时间点测试的制剂B的抗HIV-1活性。误差线代表标准差（土SD)。
[0042] 图11显示制剂B的连续稀释的抗HIV-1活性。误差线代表标准差（土SD)。
[0043] 图12显示具有或不具有人精液的制剂B的抗HIV-1活性。误差线代表标准差 (土SD)。
[0044] 图13显示制剂A和B的抗HIV-1活性。
[0045] 图14显示制剂A(14A)和B(14B)的细胞毒性效果以及制剂A(14C)和B(14D)的 HIV-1抑制活性。误差线代表标准差（土SD)。
[0046] 图15显示制剂A(15A)和B(15B)的细胞毒性效果以及制剂A(15C和15E)和B(15D 和15F)的HSV-2抑制活性。误差线代表标准差（土SD)。
[0047]图16是使用或不使用制剂B处理的精子的代表性显微图像。
[0048] 图17显示制剂B、硫酸葡聚糖和叠氮胸腺嘧啶核苷的抗HIV活性。 发明详述
[0049] 本发明的组合物、方法和药盒涉及预防怀孕和/或预防STD传播。已发现（a)辛 苯聚醇和（b)喹诺里西啶生物碱化合物或其来源的组合可以对引起STD的病毒或细菌的膜 具有毒性，但对目标粘膜处的细胞和正常菌群不具有毒性。如本文中所用，"粘膜"指分泌粘 液的膜，其位于与外界连通的所用体腔或通道处。例如，粘膜包括颊腔、阴道或直肠膜。
[0050] 此外，还发现喹诺里西啶生物碱化合物或其来源可增强辛苯聚醇的杀微生物和/ 或杀精子活性，从而可使用较低浓度的辛苯聚醇，其可进一步改进本文所提供组合物的安 全性。
[0051] 在一些实施方式中，与其中包含的辛苯聚醇相比，本发明的组合物的抗病毒活性