一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中 的应用，属于医药生物领域。
【背景技术】
[0002] 千金藤碱(素）（c印haranthine)系双苄基异喹啉类生物碱，从防己科千金藤 Stephaniajaponiaca (Thunb UMiers中提取而得。千金藤碱(素）的作用是能促进骨髓 组织增生，从而升高白细胞。临床上主要用于白细胞减少症。而现有的含千金藤碱(素）的 药物的生物利用度低，临床效果不好。另外有研宄发现千金藤碱(素）能抑制NF-κ逆转多 药物耐药性（muti-drug resistance，MDR)，促进耐药细胞凋亡。国外研宄发现该类生物碱 中有许多具有较强的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗肿瘤作用，能刺激网状内皮系统，活化造血组 织，促进骨髓增生。目前，千金藤碱药物的剂型有注射针剂、片剂和散剂三种剂型。注射水针 剂存在稳定性较差，在30°C以上条件保存含量明显下降，药物澄明度降低等问题，同时由于 安瓿包装，运输贮存不便。而片剂和散剂中药物活性成分的含量较低，服用时服药量较大。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种含盐酸千金藤碱的药物 组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案： 一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用，所述含盐 酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱10~20份、甘露醇 30~70份、枸橼酸10~25份、葡萄糖80~100份。
[0005] 本发明通过对含盐酸千金藤碱的药物组合物的组分和用量进行了选择，并进行优 选、得到了能够使含盐酸千金藤碱的药物组合物性能优异的具体组分和配比。
[0006] 优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸 千金藤碱13~18份、甘露醇33~46份、枸橡酸12~23份、葡萄糖85~95份。
[0007] 更优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐 酸千金藤碱14~16份、甘露醇38~42份、枸橡酸15~20份、葡萄糖90~93份。
[0008] 最优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐 酸千金藤碱15份、甘露醇40份、枸橼酸18份、葡萄糖91份。
[0009] 上述最优选地配比，是发明人在优选的范围内，进行了多次地优化，得到所述含盐 酸千金藤碱的药物组合物的性能最佳的配比结果，使其稳定性最佳，生物利用度最高。
[0010] 在上述任一方案的基础上，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物制成口服液、颗粒 剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或冻干粉针剂，优选为冻干粉针剂。
[0011] 本发明所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的组分和配比制成冻干粉针剂后稳定 性更好，生物利用度更高，更利于人体吸收，临床效果最好。
[0012] 在上述方案的基础上，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下各步骤： (1) 将盐酸千金藤碱加入100~1000倍量水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭； (2) 将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1)得到的溶液中、过滤除菌； (3) 调节步骤（2)得到的溶液的pH为3~5 ; (4) 将步骤（3)得到的溶液进行冻干，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
[0013] 进一步地，步骤（1)中水的温度为70~80°C，优选为75°C。
[0014] 进一步地，步骤（1)中水用量优选为500倍量。
[0015] 进一步地，步骤（1)中活性炭的用量为药液体积的0. 05%( 1000 ml药液加0. 5g活 性炭)。
[0016] 进一步地，步骤（2)中过滤除菌采用0. 20~0. 25 μπι和/或0. 4~0. 45 μπι的微 孔滤膜。本发明在制备盐酸千金藤碱冻干粉针剂时，可根据需要自由组合微孔滤膜，多次过 滤。
[0017] 更进一步地，步骤（2)中过滤除菌为0.45 μπι膜预过滤，然后0.20 μπι膜除菌过滤。
[0018] 进一步地，步骤（3)中调节溶液pH的调节剂可任意选择酸碱试剂，如盐酸溶液或 氢氧化钠溶液。
[0019] 进一步地，步骤（3)中pH优选为4。
[0020] 由于生物碱属于不稳定的化合物，在制备药物时往往会发生性能的改变，因此发 明人经过大量研宄发现，除了对赋形剂进行优选外，冻干操作前，调节体系的PH值能够保 持盐酸千金藤碱的稳定性，不发生性变，并能提高产物的稳定性。
[0021] 进一步地，步骤（4)中冻干温度为-35~_20°C，真空度为50~200Pa，冻干时间 为24~36小时。
[0022] 更进一步地，步骤（4)中冻干温度为_30°C，真空度为150Pa，冻干时间为36小时。
[0023] 所述的盐酸千金藤碱冻干粉针剂在制备治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞减少的 药物中的应用。
[0024] 本发明所述含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应 用，包括应用于肿瘤患者放疗、化疗引起的白细胞减少症，通常成人40mg/次，每日一次。具 体病例应遵医嘱。
[0025] 本发明的有益效果：本发明所述冻干粉针剂中盐酸千金藤碱(素）的含量达到标示 量(所述标示量按拟生产成品质量标准注明的规格）的99. 5~100%。本发明通过对含盐酸 千金藤碱的药物组合物的各组分和配比的选择，使所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的稳 定性良好，生物利用度高，并优选出所述组合物最佳的剂型，以减少患者用药次数和用药量 临床效果好，有效期与现有技术相比得到延长。本发明所得的产物的水含量均低于3%。
【具体实施方式】
[0026] 以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0027] 实施例1:盐酸千金藤碱冻干粉针剂 1、配方：盐酸千金藤碱15份、甘露醇40份、枸橼酸18份、葡萄糖91份。
[0028] 2、制备方法：包括以下各步骤： (1) 将盐酸千金藤碱加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭； (2) 将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1)得到的溶液中、过滤除菌（即0.45 μπι膜预 过滤，然后0. 20 μ m膜除菌过滤）； (3) 调节步骤（2)得到的溶液的pH为4 ; (4) 将步骤（3)得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30°C，真空度为150Pa，冻干时间为 36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
[0029] 实施例2:盐酸千金藤碱冻干粉针剂 1、配方：盐酸千金藤碱14份、甘露醇38份、枸橼酸15份、葡萄糖90份。
[0030] 2、制备方法：包括以下各步骤： (1) 将盐酸千金藤碱加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭； (2) 将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1)得到的溶液中、过滤除菌（即0.45 μπι膜预 过滤，然后0. 20 μ m膜除菌过滤）； (3) 调节步骤（2)得到的溶液的pH为4 ; (4) 将步骤（3)得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30°C，真空度为150Pa，冻干时间为 36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
[0031] 实施例3:盐酸千金藤碱冻干粉针剂 1、配方：盐酸千金藤碱16份、甘露醇42份、枸橼酸20份、葡萄糖93份。
[0032] 2、制备方法：包括以下各步骤： (1) 将盐酸千金藤碱加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭； (2) 将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1)得到的溶液中、过滤除菌（即0.45 μπι膜预 过滤，然后0. 20 μ m膜除菌过滤）； (3) 调节步骤（2)得到的溶液的pH为4 ; (4) 将步骤（3)得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30°C，真空度为150Pa，冻干时间为 36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
[0033] 实施例4:盐酸千金藤碱冻干粉针剂 1、配方：盐酸千金藤碱13份、甘露醇33份、枸橼酸12份、葡萄糖85份。
[0034] 2、制备方法：包括以下各步骤： (1) 将盐酸千金藤碱加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭； (2) 将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1)得到的溶液中、过滤除菌（即0.45 μπι膜预 过滤，然后0. 20 μ m膜除菌过滤）； (3) 调节步骤（2)得到的溶液的pH为4 ; (4) 将步骤（3)得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30°C，真空度为150Pa，冻干时间为 36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
[0035] 实施例5:盐酸千金藤碱冻干粉针剂 1、配方：盐酸千金藤碱18份、甘露醇46份、枸橼酸23份、葡萄糖95份。
[0036] 2、制备方法：包括以下各步骤： (1) 将盐