一种莲心碱栓剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种莲心碱栓剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 莲心碱（Iiensinine)是从睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟种子的 绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱，其化学结构式见下式。
[0004] 莲心碱具有降压、抗心律失常、抗高脂血症、抗脂质过氧化、保护脑缺血等多种心 脑血管系统活性。但在实际临床应用过程中，在很多情况下，莲心碱在体内无法达到预期的 理想药理活性。有学者通过对莲心碱的药代动力学和生物利用度进行研究，发现莲心碱口 服吸收不好（约17%的药物能经过胃肠道被吸收进入肝脏），且肝脏首过效应严重(进入肝 脏的药物约75%被肝脏代谢），导致莲心碱口服给药的绝对生物利用度仅为4.39%。
[0005] 莲心碱目前尚无商品上市。心血管疾病是目前危害人类健康的几大疾病之一，作 为一种有广谱抗心率失常作用的药物，莲心碱具有较为广阔的前景。
[0006] 因此亟需开发一种莲心碱制剂，能够避免肝脏首过效应，以解决目前的临床需求。
[0007] 直肠栓剂是以黏膜吸收而发挥局部或全身作用的剂型，栓剂给药时，当栓剂塞入 距肛门口约2厘米处，药物经过直肠下静脉和肛门静脉，经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静 脉，而进入大循环，从而发挥全身治疗作用。
【发明内容】
[0008] 针对【背景技术】中存在的问题，本发明提供了一种莲心碱直肠给药栓剂，其具体技 术方案如下：
[0009] -种莲心碱栓剂，其特征在于:所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料:莲心碱 0 · 35 % -33 %，57 % -99 · 5 %脂溶性栓性基质，0 · 1-10 %表面活性剂。
[0010] 所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱1%_25%，脂溶性栓性基质 65%-95%，表面活性剂0· 1 %-5%。
[0011] 所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料:莲心碱3.5%-12.5%，脂溶性栓性基 质65 % -95 %，表面活性剂0 · 5 % -2 %。
[0012] 所述脂溶性栓性基质选自半合成混合脂肪酸甘油酯、半合成山仓子油脂、半合成 棕榈油酯、改良型混合脂肪酸甘油酯、羊毛脂、可可豆酯中一种或几种。
[0013] 所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或吐温或聚氧乙烯氢化蓖麻油或司盘或泊 洛沙姆或苄泽或卖泽中的任意一种或两种的混合物。
[0014] 本发明还提供两种制备上述的莲心碱栓剂的方法；
[0015] 第一种：
[0016] 步骤如下：
[0017] 加热熔化脂溶性栓性基质后加入莲心碱和表面活性剂，搅拌使其混合均匀，得到 混合药液；
[0018] 将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，然后冷却使栓剂成型后取出即 得。
[0019] 第二种:步骤如下：
[0020] 将莲心碱进行微粉化处理，过100目~200目筛，备用；
[0021] (2)加热熔化脂溶性栓性基质，加入表面活性剂和微粉化的莲心碱，得到混合药 液；
[0022] (3)将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，然后冷却使栓剂成型后取出 即得。
[0023] 本发明制备的的莲心碱栓剂具备在制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
[0024] 通过上述配方和方法制备得到的莲心碱直肠给药栓剂的特点在于，该栓剂在溶解 1小时内释放至少约75重量％的莲心碱，如在pH7.4的37°C磷酸盐缓冲液中IOOrpm搅拌桨转 速、中国药典溶出度测定法第一法所测量的。
[0025] 上述莲心碱栓剂可用于制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
[0026] 本发明的有益技术效果为:本发明提供的莲心碱直肠给药栓剂可避免莲心碱口服 吸收不好，肝脏首过效应严重导致的生物利用度低，药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经骼 内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环，从而发挥抗心律失常或抗高血压作用。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0028]在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含:3.5~33%莲 心碱、57%~98.0%低羟值的硬脂(型号为34,羟值小于15,熔点为33~35°C，成都泸天化制 造）、0.1 %~5 %吐温-80，每枚栓剂重量为0.6-3g。
[0029] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含：3.5~ 12.5%莲心碱、65%~95%低羟值的硬脂（型号为36,羟值小于15,熔点为35~37°C)、0.5% ~2 %聚氧乙烯氢化蓖麻油(商品名:RH40，BASF制造），每枚栓剂重量为0.8-1.2g。
[0030] 在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含：3.5~ 12.5 %莲心碱、6 5 %~9 5 %改良型混合脂肪酸甘油酯（商品名：SuppOG i re ?，型号： BS2X，嘉法狮制造）、0.5%~2.0%泊洛沙姆（型号188，BASF制造），每枚栓剂重量为0.8- 1.2g〇
[0031] 用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只要适合临床应用就行，合适用于本发 明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤形、鱼雷形、卵状或鸭 咀形等等。
[0032] 实施例1
[0033] 称取莲心碱0.35g(实验室提取精制），将半合成混合脂肪酸脂（型号36,购自成都 於天化)99.5g和吐温-80(购自四川金山制药)0.1g于50°C加热恪化后，加入莲心碱，搅拌使 其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0034] 实施例2
[0035]称取莲心喊0.35g(实验室提取精制），米用粉碎机进彳丁微粉化1~3次，过100目筛， 将半合成混合脂肪酸脂（型号36,购自成都泸天化)99.5g和吐温-80(购自四川金山制药） 0.1 g于50°C加热熔化后，加入微粉化的莲心碱，搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2 ~8°C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0036] 实施例3
[0037]称取莲心喊1.0 g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛， 将半合成混合脂肪酸脂（型号34,购自成都泸天化)98.5g和吐温-80(购自四川金山制药） 0.5g于50°C加热恪化后，加入莲心碱，搅拌使其混合均勾，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷 却1~3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0038] 实施例4
[0039]称取莲心碱3.5g(实验室提取精制），采用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛， 将半合成混合脂肪酸脂(型号34,购自成都泸天化)95g和吐温-80(购自四川金山制药）1.5g 于50°C加热恪化后，加入莲心碱，搅拌使其混合均勾，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷却1~ 3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0040] 实施例5
[0041 ]称取莲心喊12.5g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛， 将半合成混合脂肪酸脂（型号34,购自成都泸天化）82.5g和聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号 RH40，购自BASF)5g，于50°C加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的 栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重1.0 g。
[0042] 实施例6
[0043]称取莲心喊25g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 半合成混合脂肪酸脂（型号34，购自成都泸天化)65g和泊洛沙姆（型号188，购自BASF) IOg， 于50°C加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷 却1~3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0044] 实施例7
[0045]称取莲心喊33g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 改良型混合脂肪酸脂（型号：BS2X，购自嘉法狮制造）57g和苄泽-35(购自南通辰润化工） IOg，于50°C加热恪化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均勾，灌入预热的栓模中，于2~8 °C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重l.Og。
[0046] 实施例8
[0047] 称取莲心喊8g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 半合成混合脂肪酸脂(型号34,购自成都泸天化)50g和改良型混合脂肪酸脂(型号:BS2X，购 自嘉法狮制造)40g和聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40，购自BASF)2g，于50°C加热熔化后，加 入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即 得，每枚栓重1.0 g。
[0048] 实施例9
[0049] 称取莲心喊8g(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 改良型混合脂肪酸脂(型号:BS2X，购自嘉法狮制造)90g和卖泽-40(购自江苏交阳化工)2g， 于50°C加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷 却1~3小时后取出即得，每枚栓重1.5g。
[0050] 实施例10
[005? ]称取莲心喊IOg(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 半合成棕榈油脂(购自杭州顶燕化工有限公司)45g和半合成混合脂肪酸甘油脂(型号34,购 自成都於天化)40g和十二烷基硫酸钠(购自湖南尔康制药)5g，于50°C加热恪化后，加入莲 心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即得，每 枚栓重〇.6g。
[0052] 实施例11
[0053] 称取莲心喊IOg(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 85g半合成三仓子油脂(购自西安悦来辅料有限公司）和2g十二烷基硫酸钠(购自湖南尔康 制药)和2g吐温-80，于50°C加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的 栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重1.2g。
[0054] 实施例12
[0055] 称取莲心喊IOg(实验室提取精制），米用粉碎机进行微粉化1~3次，过100目筛，将 40g羊毛脂和45g蜂蜡(购自西安悦来辅料有限公司）和2g聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40， 购自BASF)和3g吐温-80，于50°C加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预 热的栓模中，于2~8°C冷却1~3小时后取出即得，每枚栓重2. Og。
[0056]以下试验例为对上述实施例1~12制备的莲心碱栓剂进行的理化性质检测及药理 试验。
[0057]试验例1:实施例制备的莲心碱栓剂的主要指标测定
[0058]根据中国药典2015年版第四部栓剂项下(通则0107)规定，对上述实施例制备的莲 心碱栓剂进行检验分析，包括:性状