一种多取代2-苄基-1-异喹啉酮类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种多取代2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物是一种具有生物活性的药物分子，其骨 架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如拓扑异构酶I是无需能量辅因 子就可以直接催化DNA瞬时的单链的断裂和连接的存在于细胞核内的一类酶(Wang，J. C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002，3，430)，而camptothecin[1]能选择性地阻碍拓扑异 构酶I，从而发展成为一种良效的抗癌药物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6， 789)。其它一些2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物还表现出非常重要的促进血管舒张与收 缩的生物活性，是一些治疗高血压的特效药物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基）-1(2H)_ 异喹啉酮 [2]与8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基）-1(2H)_异喹啉酮[3]是强有力的血管舒 张药物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25，5808)。而多取代的异 吲哚[2，l-b]-5(7H)_异喹啉酮[4]类化合物因为具有类似camptothecin的高生物活性，成为 可替代喜树碱的新的抗癌药物，但是合成步骤复杂，只有少数几例有关它的合成的报道：以 邻羧基苯乙酸为起始原料经过五至七步合成(Adam Dai：ch et al. Synthesis2015, 47， 3583)，以及用邻甲基苯甲醛与邻氰基苄醇为起始原料经过三步合成(W.-J. Cho. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，2551)但以上方法均存在步骤多、产率低、操作复 杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的多取代 2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0004] 本发明用于制备多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物，其结构通式如式I所 示:该式I结构通式中，X为碳原子或者氮原子，妒、妒、1? 3、1?4、1?5、1?6均选自下述基团中的任意 一种:氢原子、??素原子、硝基、&_〇5烷基、苄基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取 代基的苯基;R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种:氢原子、卤素原子A-C6烷基、苄基、 甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代 基为&-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
[0005] 本发明提供的制备上述多取代2-苄基-1(2Η)-异喹啉酮类化合物的方法，是在碘 催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，式II结构通式所示的化合物与式III结构 通式所示化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应，得到多取代2-苄基-1(2Η)_异喹啉酮 类化合物；
该异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应的反应通式如下：
式III结构通式所示的化合物自身可以充当溶剂，此时式III结构通式所示的化合物的 摩尔用量至少为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的500%，R7、R8和R9均选自下述基团 中的任意一种:氢原子、卤素原子烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代 基的苯基;其中，含有取代基的苯基中，取代基为G-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基 或三氟甲基。当该反应在溶剂中进行时，此时式III结构通式所示的化合物的摩尔用量至少 为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的300%，溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自 氢原子、卤素原子、&-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一种或者几种。
[0006] 碘催化剂可以是下述化合物中的任意一种:碘单质、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜、Ν-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵。氧化剂为:有机相的叔丁基过氧化氢、水相的叔丁基过氧 化氢。上述碘催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的1%_150%，氧化剂的 用量为式Π 结构通式所示化合物的摩尔用量的300%-500%，另外，该反应的反应温度为60-150°C，反应时间为0.5-72小时。
[0007] 本发明中所使用的原料与催化剂价廉易得;反应条件温和，对光、空气、水分均不 敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0009] 实施例1、制备2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘单质（lmg，lmo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁基过氧化 氢（360mg，2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，120°C下反应 12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物79.Omg，产率84% ; 该产物为固体;熔点mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13， TMS) δ 162.38， 137.09， 136.99， 132.34， 131.40， 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57, 51.79. IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C16H13NO: C，81.68; H，5.57; N，5.95; 0，6.80〇
[0010] 实施例2、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化钾(99 · 6mg，150mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（205mg，1.6mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反 应0.5小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物48.Omg，产率51 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0011]实施例3、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亚铜(7 · 6mg，1 Omo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下反应 36小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物73.3mg，产率78 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0012] 实施例4、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，20mo 1%)，5.0M-6.0M浓度的有机相的 叔丁基过氧化氢(288mg，1 · 4mmol)，再加入甲苯(255 · lmg，2 · 8mmol)，甲苯既当反应物又作 溶剂，60°C下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反 应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8) 淋洗。分离得式la结构式所不化合物57.6mg，产率61 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0013] 实施例5、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵(74mg，50mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过 氧化氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(182.2mg，2mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下 反应48小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物67.5mg，产率72 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0014] 实施例6、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵（74mg，50mo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁 基过氧化氢（252mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯（109 · 3mg，1 · 2mmol)，最后加入氯苯lmL，用氯苯 作为此反应的溶剂，ll〇°C下反应24小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加 热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混 合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结构式所示化合物46.9mg，产率50% ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0015]实施例7、制备式la所示的2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mm