专利名称：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备式(Ia)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐的方法以及中间体，其为用于治疗SlPl受体相关的病症的SlPl受体调节剂，所述病症为例如淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症以及特征在于血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症诸如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
背景技术：
已经显示SlPl受体 激动剂例如通过调节白细胞运输、隔离(sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或者增强血管完整性从而具有至少一种免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。因此，S IPl受体激动剂可用作免疫抑制剂，所述免疫抑制剂用于至少以下疾病而具有较小的副作用(诸如对全身性感染的免疫应答的损伤):自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、移植排斥、癌症，和/或者血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症，诸如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。1-憐酸-鞘氨醇(S1P, sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为SlPl至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG, endothelial differentiation gene)受体-1、_5、_3、_6 和 _8 ;Chun etal., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)，通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇憐酸化所产生的1-磷酸-鞘氨醇结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S 1P3受体活化Gi和Gq两者。S1P3受体(而不是SlPl受体)响应于激动剂，伴随细胞内钙的增加。考虑到对用于治疗SlPl受体相关的病症的SlPl激动剂的不断增长的需求，式(Ia)的化合物(R) -2- (7- (4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸已经显示为重要的新化合物，参见PCT专利申请PCT/US2009/004265，将其内容通过引用的方式全文并入本申请。
权利要求
1.制备式(Ia)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的方法:
2.权利要求1的方法，其中R3为乙基。
3.权利要求1或者2的方法，其中所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶B。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述水解步骤溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或者乙腈。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述水解步骤溶剂包括乙腈。
6.权利要求1的方法，其中: 所述式(IIk)的化合物为:
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述步骤a)中的水解在约7.6至约8.0的pH的磷酸盐缓冲液的存在下进行。
8.权利要求7的方法，其中所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述步骤a)中的水解在约30°C至约55° C的温度进行。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述步骤a)中的水解还包括分离所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤，其中在所述分离后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95%或者更大的对映体过量。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述接触步骤溶剂包括异丙醇。
12.权利要求1至11中任一项的方法，还包括分离所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的步骤，其中在所述分离后，如经HPLC所确定，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐具有约95%或者更大的纯度。
13.权利要求1至11中任一项的方法，还包括分离所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的步骤，其中在所述分离后，所述(R) -2- (7- (4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐具有约95%或者更大的对映体过量。
14.权利要求1至13中任一项的方法，还包括分离所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸L-精氨酸盐的步骤，其中所述(R) -2- (7- (4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]口引哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐为结晶形式。
15.权利要求14的方法，其中所述结晶形式具有基本如在图5中显示的粉末X射线衍射(PXRD)图、基本如在图6中显示的差示扫描量热法(DSC)迹线、基本如在图7中显示的热重量分析(TGA)分布或者基本如在图8中显示的动态蒸汽吸附(DVS)分布。
16.权利要求1至15中任一项制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐。
17.药物组合物，包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐以及药用载体，其中所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐根据权利要求1至15中任一项的方法制备。
18.制备药物组合物的方法，包括使(R)-2_(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐和药用载体混合，其中所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐根据权利要求1至15中任一项的方法制备。
19.治疗个体中SlPl受体相关的病症的方法，包括向有此需要的所述个体给予治疗有效量的权利要求16的(R) -2- (7- (4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐或者权利要求17的药物组合物。
20.权利要求16的(R)-2- (7- (4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐在制备药物中的用途。
21.权利要求16的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐在制备用于治疗SlPl受体相关的病症的药物中的用途。
22.权利要求16的(R)-2-(7- (4-环戊基_3_ (三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐，用于通过疗法治疗人类或者动物体的方法中。
23.权利要求16的(R)-2-(7- (4-环戊基_3_ (三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐，用于治疗SlPl受体相关的病症的方法中。
24.权利要求19的方法、权利要求21的用途或者权利要求23的式(Ia)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐，其中所述SlPl受体相关的病症选自:牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压性肾病、肾小球硬化症、心肌缺血-再灌注损伤和痤疮。
25.制备式(Ia)的(R)-2-(7-(4-环戍基-3-(二氟甲基)节基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的方法:
26.权利要求25的方法，其中R3为乙基。
27.权利要求25或者26的方法，其中所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶B。
28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述水解步骤溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或者乙腈。
29.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述水解步骤溶剂包括乙腈。
30.权利要求25的方法，其中: 所述式(IIk)的化合物为:\
31.权利要求25至30中任一项的方法，其中所述水解在约7.6至约8.0的pH的磷酸盐缓冲液的存在下进行。
32.权利要求31的方法，其中所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
33.权利要求25至32中任一项的方法，其中所述水解在约30°C至约55° C的温度进行。
34.权利要求25至33中任一项的方法，其中所述水解还包括分离所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤，其中在所述分离后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95%或者更大的对映体过量。
35.制备式(IIk)的化合物的方法:
36.权利要求35的方法，其中R3为乙基。
37.权利要求35或者36的方法，其中所述烷基化步骤碱包括碳酸铯。
38.权利要求35至37中任一项的方法，其中所述烷基化步骤溶剂包括乙腈。
39.权利要求35的方法，其中: 所述式(IIj)的化合物为:
40.权利要求35至39中任一项的方法，其中所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯、所述式(IIj)的化合物或者其盐以及所述烷基化步骤碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.0 至约 1.2:1.0:1.5。
41.权利要求35至40中任一项的方法，其中所述烷基化在约15°C至约90° C的温度进行。
42.制备式(IIj)的化合物的方法:
43.权利要求42的方法，其中R3为乙基。
44.权利要求42或者43的方法，其中所述还原步骤试剂包括甲酸和还原性碱。
45.权利要求44的方法，其中所述还原性碱包括三乙胺。
46.权利要求42至45中任一项的方法，其中所述还原步骤催化剂包括钯。
47.权利要求42至46中任一项的方法，其中所述还原在还原步骤溶剂的存在下进行，其中所述还原步骤溶剂包括乙酸乙酯。
48.权利要求42至47中任一项的方法，其中所述式(IIi)的化合物、甲酸和所述还原性碱之间的摩尔比为约1.0:2.0:2.0至约1.0:4.0:4.0。
49.权利要求42至48中任一项的方法，其中所述还原在约15°C至约55° C的温度进行。
50.制备式(IIi)的化合物的方法:
51.权利要求50的方法，其中R1和R2与它们共同连接的氮原子一起形成吗啉基。
52.权利要求50或者51的方法，其中R3为乙基。
53.权利要求50至52中任一项的方法，其中R4、R5和R6各自为H。
54.权利要求50至53中任一项的方法，其中所述式(IIh)的化合物为(4-(苄基氧基)苯基)肼盐酸盐。
55.权利要求50的方法，其中所述式(Hg)的化合物为:
56.权利要求50至55中任一项的方法，其中所述形成吲哚的酸包括乙酸。
57.权利要求50至56中任一项的方法，其中所述反应在C1-C4烷基醇溶剂的存在下进行，其中所述C1-C4烷基醇溶剂包括乙醇。
58.权利要求50至57中任一项的方法，其中所述式(Hg)的化合物和所述式(IIh)的化合物或者其盐之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.3。
59.权利要求50至58中任一项的方法，其中所述反应在约25°C至约80° C的温度进行。
60.式(IIi)的化合物:
61.权利要求42的化合物，其中R3为乙基，且R4、R5和R6各自为H。
全文摘要
本发明涉及用于制备式(Ia)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的方法以及中间体，其为用于治疗S1P1受体相关的病症的S1P1受体调节剂，所述病症为例如淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症以及特征在于血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症诸如可以是病理性的那些(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
文档编号C07D209/94GK103221391SQ201180017115
公开日2013年7月24日 申请日期2011年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者A.G.蒙塔尔班, D.J.布扎德, J.A.德马泰, T.加博伊, S.R.约翰森, A.M.克里什南, Y.M.库尔曼, 马友安, M.J.马蒂尼里, S.M.萨托, D.森古普塔 申请人:艾尼纳制药公司