四氢咔啉酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：四氢咔啉酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的N-(l丄3.4-四氢咔啉酰)-1.2.3.4-四氡咔啉酰氨基酸节酯类化合物及其制备方法，本发明还进一步涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术：
：恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，在p-咔啉2位氮端再引入一个咔啉羧酸与3位羧基引入氨基酸节基可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。
发明内容本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的化合物。本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法。本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的通式I化合物通式I其中AA选自异亮氨酸残基(Ile;)、甘氨酸残基(Gly)、缬氨酸残基(Val)、丙氨酸残基(Ala)、苯丙氨酸残基(Phe)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸Lys(Z)、酪氨酸残基(Tyr)、甲硫氨酸残基(Met)、Ser(Bzl)、色氨酸残基(Trp)、脯氨酸残基(Pro)、Thr(BZl)、Arg(N02)、谷氨酰胺残基(Gln)、天冬酰胺残基(Asn)或组氨酸残基(His);其中，所述的Arg是精氨酸残基，Thr是苏氨酸残基，Ser是丝氨酸残基，Asp是天冬氨酸残基，Glu是谷氨酸残基。一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括(1)(在浓H2S04和自来水存在下)将L-色氨酸转变为1,2,3,4-四氢咔啉羧酸；(2)(在多聚磷酸存在下)将1,2,3,4-四氢咔啉羧酸转变为咔啉羧酸苄酯；(3)(在(Boc)20和三乙胺存在下)将l,2,3,4-四氢咔啉羧酸转变成N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氢咔啉羧酸；(4)(在DCC、HOBt存在下)将N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸和1,2,3,4-四氢咔啉羧酸苄酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯；(5)(在Pd/C和无水乙醇存在下)将N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯氢解，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸；(6)(在DCC、HOBt、无水THF存在下)将N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸和氨基酸苄酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸节酯；(7)(在HCl-EtOAc存在下)将N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸节酯脱Boc，生成N-(l,2,3,4-四氢咔啉酰)-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯。其中，步骤(6)中所述的氨基酸苄酯选自Ile-OBzl、Gly-OBzl、Val-OBzl、Ala-OBzl、Phe陽OBzl、Asp(OBzl)-OBzl、Glu(OBzl)-OBzl、Leu-OBzl、Lys(Z)-OBzl、Tyr-OBzl、Met-OBzl、Ser(Bzl)-OBzl、Trp-OBzl、Pro-OBzl、Thr(BZl)-OBzl、Arg(N02)-OBzl、Gln-OBzl、Asn-Obzl或His-Obzl。本发明的又一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1%-99%重量，优选10-60%重量的本发明化合物。本发明在肿瘤细胞模型和小鼠S18。肉瘤模型上评价本发明通式I化合物(8a-s)的抗肿瘤活性，结果表明本发明的化合物它们具有优秀的抗肿瘤作用，临床上可作为抗肿瘤剂应用。图l本发明通式I化合物的结构图。图2通式I化合物的合成路线图；i)甲醛和浓硫酸，室温搅拌；ii)(Boc)20，三乙胺，DMF;iii)节醇，多聚磷酸，油浴90。C;iv)DCC，HoBt，NMM;v)Pd/C，H2,乙醇；vi)L-AA-OBzl,DCC，HoBt,NMM,THF;vii)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。7a-s中AA选自Ile、Gly、Val、Ala、Phe、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Leu、Lys(Z)、Tyr、Met、Ser(Bzl)、Trp、Pro、Thr(BZl)、Arg(N02)、Gln、Asn或His;8a-s中AA选自Ile、Gly、Val、Ala、Phe、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Leu、Lys(Z)、Tyr、Met、Ser(Bzl)、Trp、Pro、Thr(BZl)、Arg(N02)、Gln、Asn或His。具体实施例方式为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实例。这些实例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例11，2，3，4-四氢咔啉-3-羧酸(2)将400ml水置于500ml的圆底烧瓶中，缓慢加入0.2ml浓硫酸摇匀.往得到的稀硫酸溶液中加入5.0g(24.5mmo1)L-色氨酸，用超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml浓度为35c/。的甲醛，搅拌,TLC板检测L-色氨酸原料点消失终止反应。往反应液中缓慢滴加氨水调pH6。静置半个小时，减压滤出生成的沉淀并用水洗。得到5.01g(95"KO标题化合物，为无色固体千。Mp229-231°C。ESI-MS(m/z)217[M+H]+。实施例2N-Boc-l，2,3，4-四氢咔啉-3-羧酸(3)冰浴下将lgl,2,3,4-四氢咔啉-3-S-羧酸(4.63mmol)悬浮于含1.2g(5.50mmo1)(Boc)20的10mlDMF溶液中，然后加三乙胺调pH8-9，随着反应的进行混悬的溶液逐渐变澄清，溶液颜色为黄色，TLC板检测反应(氯仿:甲醇-10:l)原料点消失。停止反应，反应液蒸发至。残留物用乙酸乙酯溶解,得到的溶液用5%KHS04水溶液洗涤3次,饱和的NaCl水溶液洗涤3次，无水Na2S04干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用氯仿洗涤，得到958mg(65.5。/。)目标化合物，为无色固体。Mp241陽243。C;[a]D25=64.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):317[M+H]+;'H蘭R(500MHz，DMSO-d6):S/ppm=12.794(s,1H)，10.887(d，J=23.5Hz,1H),7.293-7.440(m,J=8Hz,J=7.5Hz,2H),6.969-7.077(m,J=7Hz,J=7.5Hz,2H),5.1245(dd，J=5.5Hz，IH),4.742(t,J=17Hz,J=19Hz,H),4.4195(dd,J=20Hz,IH),3.323(m,J=7.5Hz,IH),2.985(m，J=6.5Hz,IH),1.460(s,9H).13CNMR(DMSO-d6)S/ppm=173.28,155.56,136,66,130.81,126.76,121.41,119.01,118.03,111.47，104.99,80.27,60.20,53.86，28.49,23.34.实施例31，2，3，4-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4)7(TC下先使20ml苄醇溶于2g多聚磷酸中,再加入咔啉羧酸lg并升温至90'C反应液逐渐溶解变澄清,TLC板检测反应,24小时原料点消失进行后处理.冷却,加入50ml乙醚和70ml水充分搅拌出现结晶,过滤,乙醚水反复洗得到黄白色的咔啉羧酸苄酯磷酸盐.将得到的咔啉羧酸苄酯磷酸盐混旋在乙酸乙酯中，滴加三乙氨至澄清,用5。/。碳酸氢钠洗涤6次,饱和氯化钠洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,得到黄白色的咔啉羧酸苄酯.M.p122-124°C;[a]D25=53.4(C=1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):307[M+H]+;'HNMR(500MHz,DMS0-d6):5/ppm-7.275-7.401(m,7H),6.951(t,J=7.5Hz,1H),7.025(t,J=10Hz,IH),5.191(s,2H),3.9885(q,J=15.5Hz,2H),3.824(q,J=4.5Hz,J=8.5Hz,IH),2.9765(dd,J=4.5Hz,J=15Hz，IH),2.815(q，J=8.5Hz，J=15Hz，).13CNMR(DMSO-d6):S/卯m-173.21,136.57,136.23,133.46,128.90,128.71，128.46,128.21,127.30,120.97，118,79,117.73,111.33，105.83,66.15,55.63,41.7,25.26.实施例4Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-咔啉-3-酸苄酯(5)冰浴下用无水THF将1.896g(6.0mmo1)Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-咔啉羧酸溶解,力口入0.688g(5.10mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt),完全溶解后加入L373g(6.67mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。10分钟后加入含1.53g(5.0mmo1)1，2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸节酯的无水THF溶液并用N-甲基吗啉调pH值8。反应化合物室温搅拌，TLC板检测(石油醚/丙酮,3:l,Rf^.2)原料点消失后滤除二环己基脲(DCU)。滤液减压浓缩，残留物用40ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHC03水溶液、NaCl,5。/。KHS04水溶液、饱和NaCl水溶液洗三次，无水Na2S04干燥。过滤,滤液减压浓縮得到2.244g(74^)标题化合物，为无色固体。Mp230-232°C;[a]D25=41.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z)606[M+H]+;'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S/ppm=10.823-10.977(m,J-27.5Hz,J=49.5Hz,2H),6.929-7.523(m，13H),5.766(m,1H),5.6145(m,1H),5.081-5.310(m,2H),4.495-5.080(m,4H),3.411-3,573(m,2H),2.946-3.176(m,2H)，1.456(s,H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.56,170.89,155.57,155.02,136.92,130.92,129.65,128.67,127.63,126.91,121.74,119.24,118.90,117.95,111.40,80.58,66.75,65.41,55.25,52.17,41.71,28.48,24.58,22.03.实施例5Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉羧酸(6)在250ml圆底烧瓶中用150ml无水乙醇将0.4g(0.66mmol)Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3，4-咔啉羧酸苄酯溶解，加入0.150gPd/C，通入H2搅拌反应，TLC检测原料点消失后终止反应。反应化合物过滤滤液减压浓缩，得0.330g(97c/cO标题化合物，为无色固体；Mp245-248。C;[a]D25=l9.9(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):513[M-H]..实施例62-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl(7a)冰浴下用无水THF将0.50g(0.973mmo1)Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-咔啉羧酸溶解。往得到的溶液中加入0.135g(1.0mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt),完全溶解后加入0.275g(1.33mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。10分钟后,加入0.497g(1.26mmo1)Ile-OBzl的无水THF溶液并加N-甲基吗啉调pH值8。反应化合物室稳搅拌，TLC板检测(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3)原料点消失后滤出二环己基脲(DCU),滤液减压浓縮。残留物用40ml乙酸乙酯溶解后依次用饱和NaHC03水溶液、饱和NaCl水溶液，5%1004水溶液，饱和NaCl水溶液洗三次至。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到0.408g(59%)标题化合物,为无色固体。Mp133.7-135°C;[a〗D25=-23.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z)718[M+H]+.限(KBr)3365,2966,2928，1737,1676,1517,1452,1353,1160,1003,743,696.'丽MR(300MHz,DMS0-d6)5/ppm=10.817-10.908(m,2H),8.294(m,1H),7.181-7.434(m,9H),7.896-7.803(m，4H),5.681(m,1H),5.415(m,1H),4.982-5.213(m,2H),4.510-4,980(m,4H),4.249(m,1H),2.931-3.184(m,5H),1.474(s,9H),1.189-1.310(m,2H),0.814-0.866(m,3H),0.634-0.669(m,3H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=172.51，171.44,170.68,155.87,155.38,136.79,130.71,128.77,128.52,128.42,126.92,121.32,121.21，118.86,117.94,111.38,80.46,68.98,66.35，66.15,53.71，36.86,36.58,33.82,28.46,25.81,24.48,23.95,15.82.实施例72-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl(7b)按照制备7a的操作，从0.785g(1.53mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.400g(39.56。/o)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.4);Mp145-148°C;[a]D25=12.6(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):663[M+H]+.IR(KBr):3403,3328，2933,2844,1750,1674,1625,1525，1456，1372,1234,1196,1007,743,699.'HNMR(300画z，DMSO陽d6):S/ppm=10.835-10.905(m,2H)，8.565(m,1H),7.185-7.427(m,9H),6.930-7.094(m,4H),5.184-5.694(m,2H),4.610-5.180(m,5H)，4.450(m，1H),3.650-4.110(m，2H),2.810-3,510(m,4H),1.466(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.95,170.97，169.84,157.20,155.22,136.84，131.13,129.37,128.82，127.05，126.98，121.40,118,98,118.03，111.59,105.49,80.63,66.30，56.32:51.24,41.36,38.87，33.96,28.35,22.99,20.08.实施例82-Boc-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Val-OBzl(7c)按照制备7a的操作，从0.330g(0.642mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.253g(56.1%)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1，RfK).2);Mp125-127°C;[a]D25=-l8.0(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)704[M+H]+;IR(KBr):3349,2962,2843，1741,1678，1510，1454,1393，1368,1160,1003,741,696.'HNMR(300MHz，DMS0陽d6)S/ppm=l0.814-10.879(m,2H)，8.222(m,1H),7.180-7.435(m,9H),6.935-7.085(m,4H),5.655(m,1H),5.364(m,1H)，4.310-5.290(m，6H),4.150(m,1H),2.810-3.495(m,5H),1.472(s,9H),0.827-0.915(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)S/ppm=172.64,172.07,170.93,156.05，155.25,136,82,130.59,129.26,128.79，127.19,126.97,121.21,118.87,117.96,111.57,105.25,80.61,66,58，54.60,52.49,52.26，41.73,35.51,28.44，23.71,22.99,14.40.实施例92-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl(7d)按照制备7a的操作，从0.366g(0.712mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.265g(42.65。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3);Mp146-148°C;[a]D25=-29.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):678[M+H]+.IR(KBr)33%,3328,2988，2842,1742，1674,1520,1457,1367，1165,740,697.HNMR(300固z，DMS0-d6):S/ppm=10.810-10.884(m,J=13Hz,2H)，8.4245(m,1H),7.180-7.430(m,9H)，6.890-7.090(m,4H),5.635(m,1H),5.345(m,1H):5.077(m,1H),4.810-4.990(m,3H),4.450-4.790(m,3H),4.258(m,1H),3.120-3.450(m,3H),2.890隱3.097(m,1H),1.472(s,9H),1.291-1.368(m,3H).I3CNMR(DMSO-d6)S/ppm=l72.55,171.96:170.96,170.16，155.32,136.77,131.56,128.74,128.40,12譜，126.91,121.23,118.88,117.98,111.40,105.02,80.54,66.19,54.24,50.67，48.46,48.04,41.49,28.47,24.94,24,01,17.40.实施例102-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl(7e)按照制备7a的操作，从1.0g(1.95mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.280g(19.3。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.3);Mp133-135°C;[a〗D25=-23.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):752[M+H]+;IR(KBr):3395,2958,2856,1741,1670,1496,1452,1167,1001,743,701.HNMR(300MHz,DMS0-d6):S/ppm=10.759-10.901(m,2H)，8.350(m,1H),7.1815-7.423(m,14H),6.895-7.110(m,4H),5.633(m,1H),5.350(m,1H),4.680-5.190(m,5H),4.210陽4.650(m,2H),2.850-3.490(m,6H),1.408(m,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=171.45,171.29，170.85,155.27,137.59,136.51，136.09,131,01,129.97,129.46,128.72，128.28,126.89，121.21,118.87,117.97,111.39,104.30,80.53,66.32,54.42,51.01,37.03,36.58,28.49，23.58,22.99.实施例112-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl(7f)按照制备7a的操作，从0.929g(1.81mmol)2-Boc-l,2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉羧酸得0.622g(42.5。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮，3:1,Rf=0.3);Mp114-117°C;[a]D25=-10.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):810[M+H]+.IR(KBr):3367,2934,2869，1742,1681,1458,1380，1164,1020,748,702.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.837-10.883(m,J=4Hz,2H),8.541(m,J=8Hz,lH)，7.185陽7.429(m,14H),6.895-7.15(m，4H),5.635(m,1H)，5.335(m,1H),4.645-5.215(m，8H),4.415(m,J=6Hz,1H),2.515-3.450(m,6H),1.417(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.21，171.62,170.68,165.24,155.90,155.28,136.83,130.05,129.31，128.82,128.16,126.94,121.35,118.88,117.95,111.58，105.24，80.64,69.12，66.85,66.38,56.33,51.07，48.81,41.44,36,31,28.96,23.32,22.37.实施例122-80<>1，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ghi(OBzl)-OBzl(7g)按照制备7a的操作，从0.616g(1.2mmol)2-Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氢咔啉羧酸得0.468g(47.4%)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1，Rf=0.25);Mp114-116°C;[a]D25=-15.2(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):824[M+H]+;IR(KBr):3343,2978,2929,1737，1668,1500,1453,1365,1163,1005,740,699.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.811-10.875(m，2H),8.388(m,J=7.5Hz,1H),7.180-7.433(m，14H)，6.890-7.llO(m,4H)，5.67(m,1H),5.25(m,IH)，4.950-5.751(m，4H),4.66-4.910(m,3H),4.110-4.625(m，2H),2.896-3.510(m,4H),2.095-2.450(m,2H),1.810-2.090(m,2H),1.418(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=177.43，173.21,172.96,171.57,155.95，155.28,136.78,136.24,128.94,128.76,128.42,126.92,121.21,118.87,117.95,111.55,105.16,80.56,66.62,65.93,55.27，50.93,41,86,30.31,28.43，26.59,24.98,23.83，22.24.实施例132-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl(7h)按照制备7a的操作，从0.678g(1.32mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.567g(60。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:l,Rf=0.3);Mp138.6-140.1°C;[a]D25=-26.1(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):718[M+H]+;IR(KBr):3401,2963,2856,1740,1667,1500,1458,1373,1164,1007,743,699.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):S/ppm=10.818-10.885(m，2H),8.319(m，1H),7.150-7.440(m,9H),6.926-7.095(m,4H),5.643(m,1H),5.350(m,1H),4.390-5.150(m,6H),4.210(m,1H)，2.850-3.490(m,4H),1.510-1.790(m,3H),1.485(s,9H),0.628-0.88(m,6H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.00，172.42,171.51，156.00,155.33,136.76,130.52,128.77,128.47，128.25，126.91，121.21,118.86,117.97，111.54，105.18,80.54,66.36,65.40,54.06,50.93,41.91,41.39,28.45,25.36，24.54,23.70,22.21.实施例142-80"，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-1，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl(7i)按照制备7a的操作，从0.726g(1.41mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.90g(73.5。/。)标题化合物(淡黄色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf=0.3);Mp:116-118。C;[a]D25=-20.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):867[M+H]+;IR(KBr):3323,3065,2934，2856,1684,1525,1453,1246,1163,1003,740，694HNMR(300MHz,DMS0-d6):S/ppm=10.82-10.89(m,J=10Hz,2H),8.25國8.45(m,2H),7.186-7.43(m，14H),6.895-7.14(m,4H),5.640(m,1H),5.345(m,1H),4.511-5.185(m,8H),4.286(m,1H),2.895-3.550(m,6H),1.565-2.110(m,4H),1.46(s,9H),1.09-1.ll(m，2H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.84,172.03,171.23,169.卯,156.52,155.97,141.64,13.79,130.12,128.98,128.78,128.16,126.92,121.21,118.88,117.94，111.39,105.11,80.54:67.61,66.31,65.58,57,81，54.06,53.51,52.98,50.77，32.17，31.06，30.76,28.48,25.43,23.77,21.95.实施例152-Boc-l，2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzl(7j)按照制备7a的操作，从0.725g(1.41mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.850g(78.5。/。)标题化合物(淡黄色固体)。TLC(氯仿/甲醇,10:1，Rf=0.4);Mp157-159°C;[a]D25=-17.2(01.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):768[M+H]+;IR(KBr):3343,2939,2851,1735,1669,1518，1450，1367,1236，1166,1005,743,696.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.801-10.91(m,2H)，9.335(s,1H),8.55(m,1H),7.185-7.42(m,9H),6.450-7.095(m,8H),5.636(m，1H)，5.385(m,1H),4.661-5.155(m,6H),4.465(m,1H),3.550-3.986(m,2H),2.895隱3.455(m,4H),1.46(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=171.56,171.44,170.93,156.50，155.29,136.78,136.53,131.18,130.43,130.02,129.62,129.35，128.69,128.39,127.33,122.33,121.22,120.66,118.89,117.95,111.58,104.33,80.53,66.34,66.20,54.94,50.71,42.02,38.86,36.42,28.54,23.65,22.55.实施例162-80<:-1，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-1，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl(7k)按照制备7a的操作，从0.520g(1.012mmo1)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.210g(28.3。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(氯仿/甲醇，10:1,Rf=0.6);Mp:131-133.2°C;[a]D25=16.5(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):736[M+H]+;IR(KBr):3德，3328，2978,2924,2846，1740,1666，1521,1452,1367,1239,1161,1112,1003，743，694.iHNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.799-10.883(m,J=24.5Hz,2H),8.23(m,J=8Hz，1H),7.157-7.468(m,9H),6.896-7.084(m,4H)，5.231-5.830(m，J=6.5Hz,IH)，4.910-5.131(m，J=12Hz,M2.5Hz,3H),4.635-4.9(m,2H),4.272-4.625(m,2H),2.896-3.610(m,4H)，.984-2.4卯(m,4H),1.610-1.944(m,3H),1.419(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm-172.69,171.87,170.82,156.44,155.94,136.81,130.14,129.36,128.85,128.48,126.93，121.36,118.88,117.97,111.58,105.32,80.86，66.49，56.33,55.01,54,10,51.68,41.89，30.97,29.96,28.50,23.84,22.94,14.94。实施例172-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl(71)按照制备7a的操作，从0.771g(1.50mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氢咔啉羧酸0.608g(52。/。)标题化合物(无色固体)。石油醚/丙酮，3:l,Rf=0.3);Mp:120-122'C;[a〗D25=-15.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):782[M+H]+;IR(KBr):3411,3323,2988,2934,2856,1749,1674,1511,1455,1367,1234,1157,1005,742,697.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.820-10.909(m,J=16Hz,2H),8.515(m,J=8Hz,IH)，7.154-7.428(m,14H)，6.979-7.088(m:4H)，5.679(m,J=6.5Hz,1H),5.3745(m,J=4.5Hz，IH)，4.256-5.091(m,9H)，3.510-3.896(m,J=4.5Hz,2H),2.955-3.450(m,J=6.5Hz,J=15.5Hz,4H),14.457(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.02,172.38，171.16，170.74,155.75，138.22,136.79,130.78,129.17,128.72，128.64，128.17，128.09，127.96，126.93，121.35，118.90,117.94，111.59,105.01,80.46，72.84，69.79，69.47，66.56，66.42,53.74，41.92，41.49，28.49，24.56，22.31.实施例182-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl(7m)按照制备7a的操作，从0.60g(1.167mmo1)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2，3，4-四氢咔啉羧酸得0.560g(60.74%)标题化合物(无色固体)。石油醚/丙酮,3:l,Rf=0.3);Mp:155-156°C;[a]D25=-17.8(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):791[M+H]+.IR(KBr)3406，3323,2973,2856,2355,1742,1671,1508,1457,1363,1239,1161,1005，745,697.iHNMR(300MHz，DMSO-d6):S/ppm=10.775-10.卯3(m,J=24.5Hz,3H),8.565(m,1H),7.188-7.522(m,9H),6.899隱7.093(m,9H),5.635(m,1H),5.355(m,1H),4.511-5.198(m,6H),4.315(m,1H),2.896-3.450(m,6H)，L413(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.86,171.06，170.01,155.27,136.53，136.07,130.40,128.66,128.27,128.06,127.51,126.卯，124.17,121.50,118.91,118.42,111.59,105.20,80.53,66.32,60.21,56.33,54.16,50.93,42.01,38.86,28.57,23.73,22.44.实施例192-Boc-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl(7n)按照制备7a的操作，从0.833g(1.623mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.230g(20.25%)标题化合物(无色固体)。石油醚/丙酮，3:l,Rf=0.3);Mp:150-152°C;[a]D25=-2.7(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):702[M+H]+;IR(KBr):3391,3328,2939,2846,1743,1645:1577,1453,1236,1166,10卯，1005,740,697.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/卯m-10.725-10.919(m,J=27.5Hz,2H),7.4825(m，J=8Hz,3H),7.408(m，J=7.5Hz,1H),7.193-7.375(m,7H),6.982-7.095(m,4H),5.639(m,1H),5.325(m,1H),5.115(t,J=17Hz，1H),4.866-4.897(m,2H)，4.738-4.813(m，2H),4.665(m,1H),4.184(dd,J=7Hz,IH),2.960-3.350(m,4H),2.740-2.890(m，2H),1.450-2.186(m,4H),1.445(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=172.11,171.89:168.97,157.13,155.61,136.66,131.51,129.69,128.78,128.06,126.99,121.27，118.92,117.81,111.58，105.90,80.41,66.06,59.34,52.04,50.90,49.83,48.01,46.65,41.96,33.82,28.52,24.93,23.00,21.65.实施例202-Boc-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBzl(7o)按照制备7a的操作，从1.004g(1.953mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2，3,4-四氢咔啉羧酸得0.785g(50.55。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,3:10.3);Mp123-125°C;[a]D25=-19.1(01.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):796[M+H〗+;IR(KBr):3348,2978,2856,1744,1681,1506,1455,1367,1236,1156,1093,1003,743,697.)HNMR(300MHz,DMSO-d6):S/ppm=10.821-10.912(m,2H),8.3(m,J=9Hz,IH),7.187-7.410(m,14H),6.896-7.172(m，4H),5.678(m,IH),5.466(m，IH)，4.495-5,2lO(m，7H),3.965-4.496(m,3H),2.895-3.410(m,4H),L465(s:9H),0.829-L283(m,3H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=173.22,172.59,171.98,170.46,155.59,138.57,136.52,131.06,130.06,128.73,128,59,128.45,128.05,126.93,121.21,118.87,117.86,111.38,105.07，80.50,74.45,70.68,66.52,56.79,53.15,50.51,42.00,41.54,28.48,25.16,22.27,16.13.实施例212-Boc-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl(7p)按照制备7a的操作，从0.860g(1.673mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.80g(67.85。/。)标题化合物(淡黄色固体)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,Rf=0.4);Mp170-172°C;[a]D25=-22.1(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):806[M+H]+;IR(KBr):3314,2934,2848,1737,1664,1537,1457,1261，1156，998，740，694."HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/ppm=10.84-10.89(m,2H),8.561(m,1H),7.100-7.44(m，9H),6.895-7.095(m,4H),5.634(m,IH),5.375(m,IH),4.689-5.198(m:6H)，4.485(m,IH)，2.896-3.5lO(m,6H),1.510-1.896(m,4H),1.465(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=171.85,171.27,159.80,155.53,136.78,136.50,130.13,129.43,128.77,126.91,122.30,121.23,118.89,117.94,112.93,105.05,80.56,67.40,66.40,5475,52.48,50.74,31.78,31.14,29.45:28.47,25.34,23.83,22.24.实施例222-Boc-l，2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl(7q)按照制备7a的操作，从0.843g(1.64mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.720g(60%)标题化合物(无色固体)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,Rf=0.5);Mp157.9-159°C;[a〗D25=-12.1(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):733[M+H]+.IR(KBr)3372,2973,2856,1737，1674,1510,1453，1394,1368，1163,1010，738,693.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5/ppm=10.827-10.905(m,2H),8.435(m,J=7.5Hz，1H)，7.185-7.463(m,9H),6.896-7.096(m,4H),5.650(m,J=7Hz,1H),5.310(m,IH)，4.610-5.115(m,5H),4.415(m,1H),4.235(m,1H),3.110-3.510(m,3H),2.995(m,1H),1.996-2.2lO(m,2H),1.780-1.950(m，2H)，1.471(s,9H).13CNMR(DMSO-d6):S/ppm=173.90，172.77,171.88,171.17,170.61，155.95,136.75,130.65,128.95，128.85,128.34,128.12,126.90,121.26,118.90,117.96,111.57,105.17,80.70，66.43,53.94,52.53,52.22,50.67,41.75,31.63，28.55,27.23,26.59,23,88.实施例232-Boc-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl(7r)按照制备7a的操作，从L013g(1.971mmol)2-Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢昨啉羧酸得0.572g(40.42。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(石油醚/丙酮,1:1,Rf=0.3);Mp162-164°C;[a]D25=-2.5(O1.0,甲醇);ESI-MS(m/z):719[M+H]+;IR(KBr):3353,2983，2919,2856,1739,1679,1508,1450,1402，1370,1161,1005,743,696.'丽MR(300MHz,DMSO-d6):S/卯m-10.817-10.897(m,J=14Hz，2H),8.3205(m,1H),7.183-7.497(m,9H),6.890-7.095(m,4H),5.650(m,IH)，5.436(m,1H),4.410-5.225(m，7H),2.896-3.495(m,6H),1.472(s,9H).13CNMR(DMSO-ds):S/ppm=206.95,172.34,171.60,171.28,170.47,155,33,136.75,131.15，129.94,128.7(X127.96,126.92,121.21,118.87,117.94,111.37，105.32,80.55,66.27,56.51,53.75,49.37,41.54,39.15，36.75，28.33，23.70,23.01.实施例242-Boc-l，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-His-OBzl(7s)按照制备7a的操作，从0.850g(1.654mmol)2-Boc-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸得0.20g(16.32。/。)标题化合物(无色固体)。TLC(氯仿/甲醇,10:1,RfN).3);Mp180-182°C;[a]D25=-8.0(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):742[M十H]+.IR(KBr):3349，2983,2942,2857,1744,1664:1456,1370,1164,1003,745,699.'HNMR(300MHz,DMSO-d6):5/ppm=10.844-10.824(m，J=5Hz,2H),8.578(m,J=7Hz,1H),7.963(s,1H),7.186-7.425(m，9H),6.895-7.115(m,5H),5.656(m,J=1.5Hz,IH)，5.345(m,J=16.5Hz,1H),4.685-5.126(m,5H),4.315-4.525(m,2H)，2.895-3.489(m,6H),1.476(s，9H).13CNMR(DMSO-d6):5/ppm=172.24,171.06,170.60,163.42，155.26，136.77，135.01,132.52,131.16,129.91,128.73,128.32，126.91,125.99,121.21,118.87,117.95,116.88,114.41,105.37，80.59,66.33,65.36,54.53，52.91,51.24，41.43,32.78,28.47,23.68,22.86.实施例251，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl(8a)将50mg(0.07mmoi;)Boc-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ile-OBzl溶于2ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加lml的氯化氢-乙酸乙酯溶液。TLC(石油醚/丙酮,3:1,Rf-0.3)检测原料点消失，停止反应。反应混合物减压浓缩至干，残留物用10ml乙醚处理后再减压浓縮至干。操作重复3次。最后往残留物中加入10ml乙醚研磨，滤得40mg(88。/cO标题化合物，为黄色固体。Mp166-168°C;[a〗D25=-129.0(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):618[M+H]+.'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S/ppm=11.37(m,1H),10.35(m,1H)，9.85(m,1H),8.65(m,1H),7.18-7.56(m,9H)，6.98-7.15(m,4H),5.05-5.45(m,J-7.05HZ,3H),4.75-4.95(m,J=12.3HZ,J=10.5HZ，2H),4.35-4.65(m,3H)，4.21(m,J=6.45HZ，1H),3.28-3.48(m,J-4.15HZ,J=4.75HZ,3H)，2.89-3.15(m,2H),1.31-1.55(m,2H),0.79-0.89(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.34,171.27,169.68，136.82,136.20,129.53,128.93,128.77,127.17，126.24,122.19，119.60,118.27,111.96,105.14,67.50，66.32,57.06,53.93,50.88，42.30,36.87,25.84,24.98,21.52，15.89,11.57。实施例261，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl(8b)按照制备8a的操作，从0.12g(l(0.182mmo1)80(:-1,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gly-OBzl得0.100g(98。/。)标题化合物(无色固体)。Mp180-183°C;[a]D25=-74.4(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):562[M+H]+.i;HNMR(300MHz,DMSO-d6)S/ppm=11.29(m,1H),10.25(m,IH)，9.85(m,1H),8.75(m,1H)，7.25-7.56(m,9H),6.89-7.18(m,4H),5.35(m,J=5.9HZ,2H),5.10-5.25(m,2H),4.98-5.04(m,2H),4.35-4.55(m,2H),3.75-4.05(m,J=5.6HZ,3H),3.31-3.50(m,J=14.7HZ,J=4.3HZ,2H),2.89-3.18(m,J=6.3HZ,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,170.02,169.63,136.81,136.22，129.84,128.94,128.36,127.09,126.30,122.18，119.63,118.03,111.85,105.21,67.29,66.39,55.10，48.00,33.80,23.26,21.51。实施例271，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Val-OBzl(8c)按照制备8a的操作，从0.30g(0.43mmo1)8001,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Val-0821得0.265§(97.1%)标题化合物(无色固体)。Mp68-170°C;[a]D25=-98.9(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):604[M+H]VHNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.37(m,IH)，10.25(m,1H),9.89(m,1H),8.56(m,1H),7.18-7.59(m,9H),6.98-7.15(m,4H),5.10-5.35(m,J=10HZ,3H),4.75-4.96(m,J=10HZ,3H),4.35-4.65(m,J=15HZ，3H),3.35-3.51(m,3H),2.89-3.15(m,J=15HZ,2H),0.81-0.89(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,171.46,169.69,136.81,136.22,129.55，128.95，128.79，128.48,127.17,122.19,121.47,119.59,111.95，104.94,67.52，66.35,58.47，57.78,50.86,33.80,30.08,24.32,21.53,17.98。实施例281，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl(8d)按照制备8a的操作，从0.09g(0.13mmo1)Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ala-OBzl得(X072g(96.32%)标题化合物(无色固体)。Mp176-178°C;[a]D25=-77.6(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):576[M+H]+.丽MR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=l1.34(m,IH),10.35(m,IH),9.88(m,IH),8.68(m,IH)，7.15-7.56(m,9H)，6.98-7.10(m，4H)，5.25-5.49(m,J=7.5HZ,2H),5.05-5.20(m,2H)，4.81-4.92(m,2H)，4.25-4.52(m,J=8.5HZ,3H),3.25-3.49(m,J=3.5HZ,2H),2.89-3.10(m,J=15.5HZ,J=7.5HZ,2H),1.46-1.48(m,3H);13CNMR(DMSO-d6)172.41,170.71,169.60,136.78，136.31,130.05,128,97,128.50,128.07,126.22，122.19,121.37,119.60,111.96,105.18,67.43，66.26,54.52,48.59，33.81，24.91,21.55,17.43。实施例291，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl(8e)按照制备8a的操作，从0.180g(0.24mmo1)80(>1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Phe-OBzl得0.152g(92.3%)标题化合物(无色固体)。Mp54-156°C;[a]D25=-88.3(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):652[M+H]+.丽MR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=ii.35(m,IH),10.89(m,IH),9.98(m,IH),8.85(m，IH),7.15-7.57(m,14H),6.98-7.12(m,4H),5.12-5.45(m,2H),4,90-5.10(m,3H),4.75(m,IH)，4.25-4.65(m,3H),3.30-3.51(m，2H)，2.89-3.29(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.36,170.55,169.30，137.77,136.84,136.18,129.89,129.67,129.44,129.04,128.81，128.67,128.32，128.11,127.68,122.22,119.41,118.01,111.55,105.05。实施例301，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl(8f)按照制备8a的操作，从0.238g(0.294mmol)800-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-OBzl得0.210g(96.1%)标题化合物(无色固体)。MpI40-142°C;[a]D25=-103.7(O1.0,甲醇)；ESI曙MS(m/z):710[M+H]+.HNMR(300固Z，DMSO-d6):5/ppm=11.33(m，IH)，10.25(m,IH),9.89(m,IH),8.85(m,IH),7.22-7.56(m,14H),6.96-7.20(m,4H),5.35(m,IH)，5.20(m,IH)，5,15(m,IH),4.65-5.05(m，5H)，4.35-4.49(m,3H),3.35-3.50(m,2H),2.80-3.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.36,170.52,170.29,169.46,136.83,136.06,128.90,128.79,128.52，128.38,126.92,122.21，119.43，117.96,111.57,105.25，67.82,66.88,54.79,49.44,41.09,40.88，39.36,36.16,23.49,21.52。实施例311，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-GIu(OBzl)-OBzl(8g)按照制备8a的操作，从0.35g(0.425mmol)80(>1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-GIu(OBzl)-OBzl得0.319g(98.7%)标题化合物(无色固体)。Mp135-137°C;[a]D25=-96.4(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):724[M+H〗+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.27(m，IH),10.25(m,IH),9.89(m,IH),8.69(m,1H),7.19-7.56(m,14H),6.98-7.18(m，4H)，5.30(m,J:6.5HZ,IH),5.21(m,J=3.5HZ,IH),4.95-5.15(m,4H),4.85-4.95(m,2H),4.21-4.55(m,3H),3.15-3.45(m,J=6.5HZ,2H)，2.89-3.12(m，J=12HZ,2H)，2,35-2.49(m,2H)，1.95-2.18(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)173.21,172.59,171.38,169.80,136.77,136,23,129.94,129.45,128.78,128.31,128.17,127.08,122.22,121.39,119,03，111.87,105.21，67.66,66.44，65.97,52.28,50.98,30.49,26.46，24.10,21.53。实施例321，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl(8h)按照制备8a的操作，从0.264g(0.368mmo1)8001，2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Leu-OBzl得0.225g(93.5%)标题化合物(无色固体)。Mp156-158°C;[a]D25=-57.3(C=1.0,甲醇);ESI-MS(m/z):618[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.36(m,IH),10.30(m,IH)，9.85(m,IH),8.65(m,IH),7.21-7.57(m,9H)，6.98-7.20(m,J=5HZ,J=10HZ,4H),5.35(m,J=10HZ,IH)，5.05-5,28(m，2H),4.78-4.95(m，3H),4.25-4.55(m,3H),3.30-3.49(m,2H),2.89-3.25(m,2H),1.55-L79(m,2H),1.50(m,IH),0.77-0.95(m,6H).13CNMR(DMSO-d6)172.42,172.39,169.63，136.78,136.30,129.49，128.97,128.69,128.13,127.16,122.19,119.60,117.92,111.97,104.97,67.52,66.29,54.60,50.98,42.22,40.88，33.79,24.90,23.19，22.44,21.56。实施例331,2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl(8i)按照制备8a的操作，从0.363g(0.419mmol)Boc-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Lys(Z)-OBzl得0.330g(98.09%)标题化合物(无色固体)。Mp134-136°C;[a]D25=-54.0(OL0,甲醇)；ESI-MS(m/z):767[M+H]+.丽MR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.28(m,IH),10.95(m,IH),10.20(m,IH)，9.85(m,IH),8.57(m,lH),7.21-7.56(m,14H),6.98-7.20(m,4H),5.15-5.35(m,J=10.5HZ,2H),4.95-5.10(m,J=6.5HZ,4H),4.75-4.90(m,J=14HZ,2H),4.05-4.55(m，J=9.5HZ,J=12HZ,3H),3.15-3.51(m,3H),2.89-3.12(m，J=10.5HZ,J=15.5HZ，3H),1.65-1.78(m,2H),1.21-1.49(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,171.84，169.82,156.55,136.81,136.29,130.01,129.49,128.77,128.16,127.09,122.22，119.61，118.04,111.62，105.33,67.53,66.26,65.58,54.60,53.03，52.35,50.93,42.23,30.88,29.42,23.05,21.51。实施例341，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzl(8j)按照制备8a的操作，从0.350g(0.456mmol)80(>1,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Tyr-OBzI得0.315g(97.9o/o)标题化合物(无色固体)。Mp175-178°C;[a]D25=-77.6(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):668[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.25(m,IH),10.90(m，IH)，10.25(m,IH),9.95(m,IH),8.65(m,1H),7.21-7.56(m,9H),6.89-7.20(m,6H)，6.58-6.75(m，J=5HZ,2H),5.12-5.35(m,2H),5.05(m,J=15HZ,IH),4.65-4.98(m,3H),4.25-4.48(m,3H),3.25-3.45(m,2H),2.89-3,20(m，4H).13CNMR(DMSO-d6)172.43,170.63,169.49,156.54,136.79:136.14,130.88,130.45,129.38,128.78,128.24,128.18,127.60,122.27,121.54,119.07,115.64,111.66,105.23,67.51,66.42，55.12,54.78，42.01，36.05,35,68,23.60，21.51。实施例351，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl(8k)按照制备8a的操作，从0.15g(0.204mmo1)80(:-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Met-OBzl得0.134g(97.78。/。)标题化合物(无色固体)。Mp165-168°C;[a]D25=-82.5(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):635[M+H]+.lHNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.27(m,1H),10.30(m,IH),9.85(m,IH),8.65(m,1H)，7.21-7.56(m,9H),6.88-7.20(m,4H)，4.95-5.45(m,6H),4.35-4.52(m,3H),3.25-3.45(m,2H),2.89-3.15(m,2H)，2.35-2.45(m,2H),2,05-2.15(m,2H)，l,85-1.95(m,3H).13CNMR(DMSO-d6)172.35,170.72,169.54,136.81,136.27,129.92,129.57,128.87，128.20,127.10,126.23,122.22,121.39,118.63,111.63,105.24,66.52,56.49，54.57,52.07,42.28,31.05,30.13,28.82，23.51,21.51,14.89。实施例361，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl(81)按照制备8a的操作，从0.322g(0.412mmo1)8001,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Ser(Bzl)-OBzl得0.286g(96.68%)标题化合物(无色固体)。Mp148-150°C;[a]D25=-78.8(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):682[M+H]+HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.304(m,IH),10.20(m,IH),9.85(m,IH),8.78(m,lH),7.15-7.56(m,14H),6.98-7.12(m,4H),5.01-5.35(m,J=11HZ,J=9.5HZ,2H),4.75-5.00(m,J=11.5HZ,2H),4.25-4.65(m,6H),3.15-3.58(m,4H),2.89-3.10(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.41，170.15,169.60,137.78,136.77,136.15,129.47,128.90,128.13,127.98,127.13，126.76,126.21,122.22,121.48,119.02,111.62,105.21,72.96,69.61,67.82,66.55,54.54,51.31,42.22，24.71,21.53。实施例371，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl(8m)按照制备8a的操作，从0.31g(0.392mmol)8001,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Trp-OBzl得0.262g(92。/。)标题化合物(无色固体)。Mp184-186°C;[a]D25=-67.4(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):691[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)5/ppm=11.36(m,IH),10.97(m，IH)，10.25(m,IH),9.89(m，IH),8.75(m,IH),7.15-7.57(m，13H),6.98-7.13(m,5H),4.98-5.35(m,2H),4.87(m，IH),4.71(m,IH),4.25-4.55(m,4H),4.10(m,1H),3.31-3.49(m,2H),3.15-3.29(m,2H),2.89-3.14(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.43,171.87,169.78,136.78,136.62,136.14,129.97,129.52,128.74,128.07,127.11,124.26,122.20,121.66,119.59,111.95,109.83,105.07，67.51,66.30,54.60,53.25,48.01,41.01，33.80,24,91,21.55。实施例381，2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl(8n)按照制备8a的操作，从0.2g(0.28mmo1)Boc-l,2，3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Pro-OBzl得0.179g(98.2%)标题化合物(无色固体)。Mp169-171。C。[ct]D25=-62.4(C=1.0，甲醇);ESI-MS(m/z):602[M+H]+.HNMR(300MHZ，DMSO-d6):S/ppm=l1.32(m,IH),10.25(m,1H)，9.85(m，IH),7.15-7.57(m,9H)，6.98曙7.13(m，4H)，5.11-5,35(m，2H),4.55-5.09(m,2H),4.25-4.55(m，5H)，3.61(m,IH),3.15-3.49(m,4H),3.01(m,IH)，1.72(m,IH),1.63(m，IH),1.15-1.25(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.41，171.50,169.10,136.73,136.29,130.05,128.96，128.40,128.15,126.88,122.17,119.51,118.36，111.85,104.55,67.73,66.45,59.05,58.95，47.97，45.68,33.79,28.20,24.89,22.41,21.54。实施例391，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBz1(80)按照制备8a的操作，从0.35g(0.440mmol1)80",2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Thr(Bzl)-OBzl得0.316g(98.12%)标题化合物(无色固体)。Mp154-156°C;[a]D25=-64.7(O1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):696[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.37(m,IH),10.25(m，IH),9.89(m,IH),8.45(m，IH),7.19扁7.56(m，14H),6.89-7.15(m,4H)，5.05-5.48(m,3H),4.98(m，J-3HZ,2H),4.89(m，IH),4.5卜4.75(m，2H),4.25-4.45(m，5H)，3.25-3.45(m,J=4HZ,J=2HZ，2H),2.89-3.10(m，J=12HZ,2H)，U4-U9(m，3H).13CNMR(DMSO-d6)172.42,170.41，169.75,138.48,136.78,136.00,129.42,128.91,128.63,128.59,128.49，128.03,127.87,126.72,122.20,121.49,119.04,111.95,105.18,74.73,72.86,67.67，66.78,57.05,54.58，50.78,41.02,39.86,22.23,21.55,16.51。实施例401，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl(8p)按照制备8a的操作，从0.146g(0.207mmol1)Boc-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-OBzl得0.126g(94.84%)标题化合物(无色固体)。Mp174-175°C;D25=-26.7(O1.0,甲醇)；ESI誦MS(m/z):706[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.269(m,IH)，10.96(m,IH),10.15(m，IH)，9.89(m,IH),8.65(m,1H),7.89-8.15(m,2H),7.13-7.56(m，9H)，6.98-7.I0(m，4H)，4.78-5.45(m,9H),4.15-4.55(m，2H),2.89-3.45(m,4H)，1.65-1.85(m,2H),1.45-1.55(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)172.38,171.70,169.61,159.80,136.80:136.22,130.00,128.78,128.18，127.06,126.23，122.22,121.58，119.04,111.62,105.06,66.36,54.61,52.73,50.99,42.24,28.41,25.50,24.07,23.62,21.51。实施例411，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl(8q)按照制备8a的操作，从0.35g(0.478tmno1)80"，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-1，2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Gln-OBzl得0.318g(99.5。/。)标题化合物(无色固体)。Mp179-181°C;[a]D25=-80.3(C=1.0,甲醇)；ESI-MS(m/z):633[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)5/ppm=l1.30(m,1H),10.95(m,1H),10.56(m,1H),10.25(m,IH)，9,85(m,IH)，8.75(m,1H),7.21-7.56(m,9H),6.98-7.20(m，4H),5.05-5.35(m,4H),4.75-4.95(m,2H),4.15-4.55(m,3H),3.15-3.52(m,2H),2.89-3,12(m,2H),2.15-2.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)174.13,172.44,171.70,169.62,136.76,136.27,130.06,129.47,128.53,128.17,127.10,122.19,119,51,118.04,111.55，105.06,66.32,56.99,54.55,51.01,32.14,31.89，31.68,28.72,25.11,21.55。实施例421，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl(8r)按照制备8a的操作，从0.35g(0.487mmol)8001，2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-Asn-OBzl得0.259g(81.79%)标题化合物(无色固体)。Mp194-196°C;[ot]D25=-l37.0(C=1.0:甲醇)；ESI-MS(m/z):619[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6)S/ppm=11.28(m,1H),10.95(m,1H),10.15(m，1H),10.25(m,1H),9.85(m,1H),8.55(m,J=13.5HZ，1H),8.45(m，1H),7.15-7.57(m，9H),6.98-7.14(m,4H),5.05-5.45(m,J=6.5HZ,2H),4.89-5.03(m，J=3HZ，J=12HZ,2H),4.81(m,IH)，4.35-4.69(m,J=10HZ,4H),2.89-3.5l(m,4H),2.55-2.65(m，2H).13CNMR(DMSO-d6)172.38,171.38,170.10，169.46,136.79,136.32,130.02,129.23,128.75，127.04,126.25,122.20,121.37,119.03,111.87,105.13,66.42,54.62,51.18,49.68,41.97，37.05,36.76,23.24，21.52。实施例431，2，3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-l,2,3，4-四氢咔啉-3-甲酰基-His-OBzl(8s)按照制备8a的操作，从0.15§(0.202!1111101)8001,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-1,2,3,4-四氢咔啉-3-甲酰基-His-OBzl得0.135g(99%)标题化合物(无色固体)。Mp1183-185°C;[a]D25=-72.5(O1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z):642[M+H]+.HNMR(300MHZ,DMSO-d6):S/ppm=11.25(m,1H),10.98(m,1H),10.05(m,1H),9.25(m,1H),8.98(m,1H),7.55(dd，J=5HZ,1H),7.20-7.49(m,9H),6.98-7.18(m,4H),5.25曙5.45(m，J-5HZ,2H),5.01-5.23(m，2H),4.98(m,J=15HZ,3H),4.89(m,J=15HZ，2H),4.35-4.68(m,3H),3.28-3.48(m,2H),2.89-3.25(m,4H).13CNMR(DMSO-d6)171.40,170.18,169.42,136.82,136.06,135.43,135.22,130.67,129.41，128.82,128.18,126.82,122.19,121.39,120.04,119.53,111.96,105.17,66.74,65.88,54.94,51.27,42.11,38.98,25.97,23.57,22.37。实验例l本发明化合物的抗肿瘤活性实验1)实验材料受试化合物本发明实施例25-43所制备的化合物8a-8s;阳性对照品阿糖胞苷实验动物ICR小鼠，雄性，体重20i2g(士s);由北京大学医学部动物实验中心提供。每IO只小鼠一组，空白及阳性对照各一组。瘤源小鼠S180肉瘤，由北京大学医学部动物实验中心提供，自行传代维持。溶剂0.5XCMC-Na溶液。2)实验方法a剂量设置受试化合物8a-8s及阳性对照设为8.9,ol/kg，均采用腹腔单次给药。b药物配制受试化合物8a-8s在水中难溶，实验时加入少量的吐温80润湿助溶，逐渐加入0.5%CMC-Na溶液至所需要浓度即可。阳性对照品阿糖胞苷为水溶性，采用0.5XCMC-Na溶解即可。3)给药剂量及给药方案受试化合物均以腹腔单次给药。按相应的给药剂量每天一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。阴性对照以等体积的相应溶液，均以腹腔给药。按相应的给药剂量每天一次，0.2m1/鼠，连续给药7天，共给药7次。阳性对照品阿糖胞苷按8.9pmol/kg的剂量，腹腔给药。每天一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。4)动物模型的建立采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型在无菌条件下抽取接种7d后取生长旺盛S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的培养基稀释计数按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。细胞浓度=4大方格内活细胞数/4x104x稀释倍数-细胞数/ml细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)><100%将存活率大于90X的瘤液用匀浆法制备成lxl07个/ml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种(Uml/鼠，制成实体瘤动物模型。5)检测指标及方法a.体内神经毒性观察每日观察给药各组动物的反应小鼠的自主活动、精神状态、毛发、呼吸、饮食,粪便性状。b.实体瘤抑瘤率和体重增长的测定各组连续给药7d后,于第8d脱颈椎处死小鼠,称取体重(处死体重)，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率。抑瘤率％=[(阴性对照组平均瘤重一给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]xl00%体重增长(g"处死体重-原始体重-瘤重c.统计方法本实验数据统计均采用t检验和方差分析，以(^iSD)表示。d实验结果表l本发明化合物(8a-s)对S180荷瘤小鼠的抑瘤率及体重的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a)Arc(阿糖胞苷)和8a-s给药剂量为8.9|Limol/kg,NS-生理盐水，n=10,瘤重和体重增加表示为3f土SDg;抑制率表示为5土SDX;给药后各组动物没有观察到出现文献报道的震颤、跳跃、抽搐、强直、仰卧、呼吸加快的症状；b)与NS比较p<0.05;c)与NS比较p<0.01;d)与NS比较pO.001;e)与NS比较pO.OOl,与阿糖胞苷比较p<0.01;f)与NS和阿糖胞苷比较p<0.001。实验结果表明，本发明化合物(8a-8s)具有确切的抗肿瘤活性。权利要求1、具有抗肿瘤活性的通式I化合物通式I其中AA选自异亮氨酸残基、甘氨酸残基、缬氨酸残基、丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、亮氨酸残基、Lys(Z)、酪氨酸残基、甲硫氨酸残基、Ser(Bzl)、色氨酸残基、脯氨酸残基、Thr(BZl)、Arg(NO2)、谷氨酰胺残基、天冬酰胺残基或组氨酸残基；其中，所述的Asp是天冬氨酸残基，所述的Glu是谷氨酸残基，所述的Ser是丝氨酸残基，所述的Thr是苏氨酸残基，所述的Arg是精氨酸残基。2、一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，该方法包括(1)将L-色氨酸转变为1,2,3,4-四氢咔啉羧酸；(2)将1,2,3,4-四氢咔啉羧酸转变为咔啉羧酸节酯；(3)将1，2,3,4-四氢咔啉羧酸转变成N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氢咔啉羧酸；(4)将N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉羧酸和1,2,3,4-四氢咔啉羧酸苄酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯；(5)将N-叔丁氧羰基-l,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯氢解，生成N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸；(6)将N-叔丁氧幾基-l,2，3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸和氨基酸苄酯縮合，生成N-叔丁氧羰基-l,2，3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯；(7)将N-叔丁氧羰基-l，2,3,4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯脱去叔丁氧羰基，即得。3、按照权利要求2的方法，其特征在于步骤(6)中所述的氨基酸苄酯选自Ile-OBzl、Gly-OBzl、Val-OBzl、Ala-OBzl、Phe-OBzl、Asp(OBzl)-OBzl、Glu(OBzl)-OBzl、Leu-OBzl、Lys(Z)-OBzl、Tyr-OBzl、Met-OBzl、Ser(Bzl)-OBzl、Trp-OBzl、Pro-OBzl、Thr(BZl)-OBzl、Arg(N02)-OBzl、Gln-OBzl、Asn-Obzl或His-Obzl。4、一种治疗肿瘤的药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。5、权利要求1所述的通式I化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。全文摘要本发明公开了具有抗肿瘤活性的通式I化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。本发明采用S₁₈₀小鼠模型评价了本发明化合物8a-s的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明化合物具有优秀的抗肿瘤活性，临床上可作为抗肿瘤剂应用。文档编号C07K5/08GK101591348SQ20081011385公开日2009年12月2日申请日期2008年5月30日优先权日2008年5月30日发明者周冬初,张建伟,彭师奇,明赵申请人:首都医科大学