专利名称：一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的制备方法。
背景技术：
现有技术中，5-溴乙酰水杨酸甲酯的合成方法主要有以下两种方法1 以水杨酸甲酯为起始原料，与乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到5-乙酰水杨酸甲酯，再与液溴发生羰基α位溴代反应，得到产物5-溴乙酰水杨酸甲酯。该方法的不足之处在于，液溴对于环境的污染和设备的腐蚀都很严重；而且两步反应的总收率低于 50 %。(参考文献Indian Pat. Appl.，2007CH003R4)
OO
'0H CICOCH3 MeOOC^ACH3 Br2 , Me00CY^CH2Br
^COOMeHO^^HO'方法2 以水杨酸甲酯为起始原料，与乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到5-乙酰水杨酸甲酯，再与溴化铜进行溴代反应，制得5-溴乙酰水杨酸甲酯。该方法无需使用液溴， 从而避免了对环境的污染和对设备的腐蚀。但是，这种方法的总收率仍低于50%，且操作过程较为复杂。(参考文献申利群等，甘肃石油和化工2008 (4) 20)
OO
-OH CICOCH3 MeOOC^^Ar CuBr2 MeOOC、
XH2Br
"COOMeHQi^yHO'"‘'此外，文献Synthetic Communications, 29 (12), 2155-2162 ；1999 报道了以水杨
醛为原料，与溴乙酰氯进行傅-克酰基化，一步生成5-溴乙酰水杨醛的反应，收率为66%。
OHCOHC
BrCOCH2Cl
Λ=/ AICI3
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中5-溴乙酰水杨酸甲酯的合成方法操作过程复杂、对环境污染严重、对设备腐蚀性大以及合成效率低的缺陷，提供了一种新的制备5-溴乙酰水杨酸甲酯的方法。该方法收率高、反应条件温和、反应及后处理过程操作简便、成本低廉，有利于工业化生产。因此，本发明涉及一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的制备方法，其包括下列步骤有机溶剂中，将水杨酸甲酯、2-溴乙酰卤和路易斯酸进行傅-克酰基化反应，即可。
Me00Cl^l _. Me00CY^CH2B「
H。"HOa^
3
本发明中，所述的傅-克酰基化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和硝基甲烷中的一种或多种。所述的有机溶剂与水杨酸甲酯的体积质量比较佳的为1 50ml/g，更佳的为10ml/g。其中，所述的水杨酸甲酯、2-溴乙酰卤和路易斯酸的摩尔比较佳的为1 (1 2) 0 4)；更佳的为1 1.3 3。其中，所述的2-溴乙酰卤较佳的为2-溴乙酰氯和/或2-溴乙酰溴，更佳的为 2-溴乙酰溴。其中，所述的路易斯酸较佳的为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和三氟化硼中的一种或多种，更佳的为三氯化铝。其中，所述的反应的温度较佳的为25 65°C，更佳的为45°C。其中，所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为6 M小时，优选 12 16小时，更优选14小时。在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的5-溴乙酰水杨酸甲酯的合成方法合成收率高、反应条件温和、操作过程及后处理简便、成本低廉，适于工业化生产。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例中所述的室温均指20 35°C。实施例1在IOOml无水二氯甲烷中，加入17. 4g(0. 086mol) 2_溴乙酰溴和洸.4g(0. 198mol) 三氯化铝，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH 至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体16. 7g，收率 92. 7%。其结构鉴定数据如下mp 88. 5-90. O°C ；MS (ESF) :272 (M*_H)；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11. 3(1H, s, OH), 7. 0-8. 5 (3H, m, CH), 4. 4 (2H, s, CH2)， 4. 0(3H, s, CH3)。实施例2在100ml无水二氯甲烷中，加入洸.6g(0. 132mol) 2_溴乙酰溴和；35. 2g(0. 264mol) 三氯化铝，25°C下，缓慢滴入10g(0.066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应24h。将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品， 加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体14. 8g，收率82. 1%。实施例3在IOOml无水二氯甲烷中，加入17. 4g(0. 086mol) 2_溴乙酰溴和洸.4g(0. 198mol) 三氯化铝，升温至回流，缓慢滴入10g(0.066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应Mh。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH 至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体15. 4g，收率 85. 5%。实施例4在IOOml 无水二氯甲烷中，加入 17. 4g(0. 086mol) 2_ 溴乙酰溴和；35. 2g(0. 264mol) 三氯化铝，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH 至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体16. 8g，收率 93. 2%。实施例5在50ml 二氯甲烷和50ml硝基甲烷的混合溶液中，加入26. 6g(0. 132mol)2_溴乙酰溴和26. 4g(0. 198mol)三氯化铝，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体16. Ig,收率89. 4%。实施例6在50ml 二氯甲烷和50ml硝基甲烷的混合溶液中，加入17. 4g(0. 086mol)2_溴乙酰溴和26. 4g(0. 198mol)三氯化铝，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应10h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体13. 9g，收率77. 1%。实施例7 按照文献 Synthetic Communications, 29 (12), 2155-2162 ； 1999 中的方
法进行傅-克酰基化反应在120mL无水二氯甲烷中，加入35. 2g (0. 264mol)三氯化铝和30mL 二氯甲烷溶解的12. 4g(0. 079mol)2-溴乙酰氯，室温下搅拌30min，缓慢滴入IOg (0. 066mol)水杨酸甲酯， 滴加完毕，升温至回流，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体13. 9g，收率77. 1 %。
5
实施例8在IOOml 无水氯仿中，加入 17. 4g(0. 086mol) 2_ 溴乙酰溴和 32. 2g(0. 198mol)三氯化铁，升温至回流，缓慢滴入10g(0.066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M的盐酸调pH 至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体14. 7g，收率 81. 9%。实施例9在IOOml无水四氢呋喃中，加入17. 4g(0. 086mol) 2_溴乙酰溴和洸.9g(0. 198mol) 氯化锌，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及乙醚的混合液中，以12M的盐酸调pH至1 2， 继续搅拌30min。以等体积的乙醚萃取三次，合并有机相，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体14. 4g，收率79. 8%。实施例10在IOOml无水二氯甲烷中，加入17. 4g(0. 086mol)2-溴乙酰溴和沘.Ig (0. 198mol) 三氟化硼乙醚络合物，升温至回流，缓慢滴入10g(0. 066mol)水杨酸甲酯，滴加完毕，继续反应14h。降至室温，将反应液缓慢倒入含有等体积水、冰及二氯甲烷的混合液中，以12M 的盐酸调PH至1 2，继续搅拌30min。以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩， 得到棕黄色粘稠状固体粗品，加入2倍体积的石油醚洗涤，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体 15. 3g，收率 85. 1%。
权利要求
1.一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤有机溶剂中，将水杨酸甲酯、2-溴乙酰卤和路易斯酸进行傅-克酰基化反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和硝基甲烷中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的水杨酸甲酯、2-溴乙酰卤和路易斯酸的摩尔比为1 (1 2) 0 4)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的水杨酸甲酯、2-溴乙酰卤和路易斯酸的摩尔比为1 1.3 3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的2-溴乙酰卤为2-溴乙酰氯和/ 或2-溴乙酰溴。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和三氟化硼中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为25 65°C。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为45°C。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的时间以检测反应完成为止。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的时间为12 16小时。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的时间为14小时。
全文摘要
本发明公开了一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的合成方法，该方法合成效率高、反应条件温和、反应及后处理过程操作简便、成本低廉，有利于工业化生产，为5-溴乙酰水杨酸甲酯的合成提供了一条新的途径。
文档编号C07C69/88GK102557947SQ20101059934
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者孙文劼, 肖旭华, 袁博, 褚晓 申请人:上海医药工业研究院