专利名称：普拉格雷中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种普拉格雷中间体及其制备方法。
背景技术：
普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其合作伙伴的第一制药J 口服抗血小板药，2009年2月27日在欧盟获准上市，其结构式如下
权利要求
1. 一种普拉格雷中间体，其特征在于，所述的普拉格雷中间体为结构式(I)所示的化 合物
2.如权利要求1所述的普拉格雷中间体，其特征在于，所述取代的甲基为甲氧基甲基、 甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或者 四氢吡喃基；所述取代的苄基为对甲氧基苄基、3，4_ 二甲氧基苄基或者对硝基苄基；所述一〒- 基
3.如权利要求1或2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结 构式⑴所示的化合物；
4.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的 氰化试剂为氰化钠或氰化钾；所述的相转移催化剂为季铵盐、季磷盐、聚乙二醇、冠醚中的一种。
5.如权利要求4所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述的季铵盐的结 构式为 R1' R2' R3' R4' N+HaF ；所述的季磷盐的结构式为R1" R2" R3" R4" P+HaF ；其中，R/、！V、！V、！V相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基；R1"、 R2"、R3“、R4"相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基； R1'、！V、！V、！V 与 R1"、！V'、！V'、！V'相同或者不同； Hal为氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求5所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特在在于，R1'、！V、！V、R4 ‘、R1 ‘、R2 ‘、R3 ‘、R4 ’各自为C1-C8的烷基， R11 λ R21 Λ R31 Λ R41、R1 ,、R2,、R3,、 R4"相同或者不同。
7.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤O)中，所述的 溴化试剂为溴、N-溴代丁二酰亚胺、四溴化碳和三苯基磷催化剂体系、二溴海因中的一种。
8.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的 碱为有机碱或无机碱；其中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳 酸钾、氨水中的一种；所述的有机碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲氨 基吡啶中的一种。
9.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述的氰化反应温 度为50°C 60°C ；所述的溴化反应温度为25°C 110°C ；所述的偶联反应温度为30°C 100°C。
10.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的 溴化反应在卤代烷烃、甲苯、苯或醋酸中进行，其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙 烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种；步骤(3)中，所述的偶联反应在非质子有机溶剂中进行，其中所述的非质子有机溶剂 选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、二甲基亚酚中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物，其中，R为为氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、苄基、取代的苄基或者；R1为烷基、苯基或者烷氧基；R2为烷基、苯基或者烷氧基；R3为烷基、苯基或者烷氧基；R1、R2、R3相同或不同。本发明还公开了普拉格雷中间体的制备方法，包括(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物。该制备方法操作简便，原料成本低，环保压力小，适合工业化生产。
文档编号C07F7/18GK102030761SQ20101059934
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月24日
发明者何昆仑, 周敦峰, 潘仙华, 雷江 申请人:浙江普洛家园药业有限公司