专利名称：一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及普拉格雷中间体α -环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法。
背景技术：
普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，具有血小板凝集抑制作用、良好的口服吸收性、较强的代谢活性且毒性弱等优点。临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，因此是一种很有发展前途的抗血栓药物。目前有关普拉格雷的制备方法主要有ΕΡ192535，ΕΡ542411，US4740510, US5288726, US5874581, W004098713, CN101250193, CN92111584, CN10117743 等。在这些所有公开的方法中，α -环丙基羰基-2-氟苄基溴(式化合物III)是一种制备普拉格雷必不可缺的重要中间体。
权利要求
1. 一种普拉格雷的中间体式(III)化合物α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法， 其特征在于，所述方法包括于有机溶剂中，式(I)化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮与式(II)化合物在-40°C 60°C下进行反应，即得式(III)化合物α -环丙基羰基_2_氟苄基溴
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、DMF、DEF、 DMSO 或 DME。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃或无水乙醚。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量按每Ig式(I) 化合物计算为1 50ml，优选15-20ml。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为0.8 1-1.5 1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1. 00-1. 10 ；优选1. 05 1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物和式(II)化合物进行反应的方式为先将式(I)化合物溶于有机溶剂中，然后一次性或分10-20等份分批将式(II)化合物加入到含有式⑴化合物溶剂中进行反应，反应时间30分钟 6小时；或先向式(I)化合物中溶于占总有机溶剂量30%-40%的有机溶剂中，并将式(II)化合物溶于剩余溶剂中，然后将含有式(II)化合物有机溶剂滴加入到含有式(I)化合物的有机溶剂中进行反应，滴加完毕后的反应时间优选30分钟 2小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物和式(II)化合物进行反应的反应温度为-40°C 60°C，优选为5°C 10°C。
全文摘要
本发明公开了一种新的制备普拉格雷中间体式(III)化合物α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的方法，该方法以式(I)化合物环丙基-2-氟苄基酮为原料，通过式(II)化合物三溴化苯基三甲铵进行溴化得到目标产物式(III)化合物α-环丙基羰基-2-氟苄基溴。本发明反应条件温和、选择性好、收率高、成本低廉且环境友好，且适于大规模的工业化生产。
文档编号C07C49/567GK102190569SQ20101013491
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者周勇, 唐鹤, 徐小英, 王立新, 蒋君慧, 黄青春 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江海翔药业股份有限公司