专利名称：一种普拉格雷中间体,一种普拉格雷中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体，及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种普 拉格雷中间体，本发明还涉及由该中间体制备另一种普拉格雷中间体的制备方法。
背景技术：
新型口服抗血小板凝聚药物普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5_(α-环丙羰 基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如式I所示，是日本Sankyo公司和美 国Eli Lilly公司共同开发的口服抗血小板药物，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉 综合征，目前已获得美国FDA的优先审批权，并于2009年2月23目获欧盟批准上市。 III期临床结果表明式I化合物与目前畅销的抗血小板药氯吡格雷(clopidogrel)相比，其抑 制血小板聚集的能力更强、更有效
权利要求
1. 一种普拉格雷中间体化合物10 ；
2.如权利要求1所述的普拉格雷中间体化合物10，其特征在于 为1 3的烷基。
3.如权利要求2所述的普拉格雷中间体化合物10，其特征在于,
4.一种普拉格雷中间体化合物1的制备方法，其包括下述步骤任一项所述的化合物10在酸性条件或碱性条件下进行水解反应，即得化合物1。
5.如权利要求4所述的普拉格雷中间体化合物1的制备方法，其特征在于所述的水 解反应的酸性条件为无机酸水溶液条件；所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或 多种；所述的无机酸水溶液的浓度为质量百分比10% 60% ；所述的化合物9与无机酸 水溶液的质量/体积比为lg/3ml lg/15ml;所述的碱性条件为无机碱水溶液条件；所 述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述 的无机碱水溶液的浓度为质量百分比10 60% ；所述的化合物9与无机碱水溶液的质量 /体积比为lg/3ml lg/15ml ；所述的水解反应的反应温度为80 110°C ；所述的水解 反应的反应时间为3 6小时。
6.如权利要求4所述的普拉格雷中间体化合物1的制备方法，其特征在于所述的化合物10的由下述方法制得在有机溶剂中，在酸性条件和催化剂的作用下，将化合物9与氧化剂进行氧化反应，即得；所述的催化剂为铜盐和/或亚铜盐；所述的氧化剂为双氧水、过氧酸和过硫酸氢钾复合物中的一种或多种；
7.如权利要求6所述的普拉格雷中间体化合物10的制备方法，其特征在于所述的 铜盐为硫酸铜、氯化铜、硝酸铜和乙酸铜中的一种或多种；所述的亚铜盐为氧化亚铜、 氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种；所述的催化剂的用量为化合物9质量 的 50% 200%。
8.如权利要求6所述的普拉格雷中间体化合物10的制备方法，其特征在于所述的化合物9与所述的氧化剂的摩尔比为1 1 1 5。
9.如权利要求6所述的普拉格雷中间体化合物10的制备方法，其特征在于所述的 酸性条件为无机酸水溶液；所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种； 所述的无机酸水溶液的浓度为质量百分比10% 60% ；所述的化合物9与无机酸水溶液 的质量/体积比为lg/lml lg/15ml;所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的氧化反应的反应温度 为-10°C 60°C ；所述的氧化反应的反应时间为12 48小时。
10.如权利要求6 9中任一项所述的普拉格雷中间体化合物10的制备方法，其特 征在于所述的化合物9由下述方法制得在有机溶剂中，在缚酸剂的存在下，化合物5 和化合物8进行胺基的酰基化反应，即得；
11.如权利要求10所述的普拉格雷中间体化合物10的制备方法，其特征在于所述 的化合物5和化合物8的摩尔比为1 1 1 3;所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙 胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种； 所述的化合物5与所述的缚酸剂的摩尔比为1 1 1 6;所述的有机溶剂为二氯甲 烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种 或多种；所述的胺基的酰基化反应的反应温度为_15°C 20°C ；所述的胺基的酰基化反 应的反应时间为1 3小时。
全文摘要
本发明提供了一种普拉格雷中间体化合物10，其中所述的R为碳原子1～20的烷基。本发明还提供了普拉格雷关键中间体化合物1的制备方法，将化合物10在酸性条件或碱性条件下进行水解反应。本发明的化合物10能够用于制备普拉格雷关键中间体化合物1。本发明的化合物1的制备方法中使用的原料易得，反应条件温和，不使用易燃易爆的试剂，适于大规模的工业生产，安全性高；且反应产率更高，成本更低。
文档编号C07D495/04GK102020656SQ20091019603
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月22日 优先权日2009年9月22日
发明者朱富强, 李鑫, 马军 申请人:上海皓化化工科技有限公司