一种制备普拉格雷中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备普拉格雷中间体的方法，具体说，是涉及制备普拉格雷的关 键中间体：5- (α-环丙撰基-2-氟苄基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡 的制备方法，属于有机化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 血小板聚集会导致动脉阻塞并可能引发心脏病或中风，抗血小板药物用于防止血 小板聚集或粘附在一起。普拉格雷（Prasugrel)是由礼来和第一制药三共公司共同开发的 口服抗血小板药，作用机理是通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板 活化和并发聚集，于2009年2月27日在欧盟获准上市，并在英国开始销售。由于其良好的 耐受性和安全性，有望成为比氯吡格雷市场前景更好的抗血栓药物。
[0003] 普拉格雷的化学结构式如下所示：
[0004]
[0005] 5_ (α-环丙撰基-2-氟苄基）_2_氧_1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡是 制备普拉格雷的一个关键中间体，它的化学结构式如下所示：
[0006]
[0007] 现有技术中，有关5- (a-环丙羰基-2-氟苄基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩 并[3, 2-c]吡啶的制备方法主要有以下几种：
[0008] 方法1 :W02008108291A1中公开了如下合成方法：
[0009]
[0010] 该方法以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙基发生格氏反应得到环丙酮化合物， 再在羰基的邻位引入卤原子，紧接着与5, 6, 7, 7a-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2 (4H)-酮 进行缩合，得到中间体：5_ (α-环丙羰基-2-氟苄基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并 [3, 2-c]吡啶。由于此方法用到5, 6, 7, 7a-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2 (4H)-酮，而该原料 不易得到，合成条件比较苛刻，制备过程中需用到安全性不高的正丁基锂，所以不适合工业 化生产要求。
[0011] 方法2 :W02009006859A2中公开了如下合成方法：
[0013] 该方法以邻氟苯甲醛为起始原料，用三甲基腈基硅对其进行加成，然后与环丙 基的格氏试剂进行反应，接着用甲磺酰基将其转化为甲磺酸酯，最后与方法一类似，与 5, 6, 7, 7a_四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2 (4H)-酮进行缩合反应，得到中间体：5- (α-环丙羰 基-2_氟苄基）_2_氧_1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡。由于此方法中用到二甲 基硅腈和5, 6, 7, 7a-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2 (4H)-酮，不仅原料不易得到，而且价格昂 贵，以致成本较高，因此也不适合工业化生产要求。
【发明内容】
[0014] 针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备普拉格雷中 间体：5- (α-环丙撰基-2-氟苄基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡的方 法，以满足工业化制备普拉格雷的要求。
[0015] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0016] -种制备普拉格雷中间体：5-(α-环丙羰基-2-氟节 基）-2_氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡的方法，包括如下步骤：
[0017] a)以化合物1(即：邻氟卤苄）与化合物2在碱的作用下进行缩合反应，得到化合 物3 ;
[0018]
[0019] b)使化合物3与多聚甲醛缩合后在质子酸作用下进行关环反应，得到化合物4 ;
[0020]
[0021] c)使化合物4在碱性条件下与溴代试剂反应，得到化合物5 ;
[0022]
[0023] d)使化合物5与镁粉发生格氏反应，制得格氏试剂，然后滴加环丙甲腈，经饱和氯 化铵溶液处理，得到化合物6 ;
[0024]
[0025] e)使化合物6在无机盐条件下，与双氧水发生氧化反应，得到所述中间体： 5- (α-环丙撰基-2-氟苄基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c]批陡（即：化合 物7);
[0026]
[0027] 其反应路线如下所示：
[0029] 上述步骤a)中，所述的化合物1为邻氟氯苄，邻氟溴苄，邻氟氟苄或邻氟碘苄，以 邻氟溴苄最佳；所述的碱可为无机碱或有机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三 乙胺等，优选为碳酸钠或碳酸钾。
[0030] 上述步骤a)中，所述的化合物2与化合物1的摩尔比为1:1~1:2,以1:1. 2最 佳；所述的化合物2与碱的摩尔比为1:1~1:3,以1:1. 2最佳。
[0031] 上述步骤b)中，所述的质子酸可为硫酸、盐酸、磷酸或高氯酸等，优选为硫酸或盐 酸。
[0032] 上述步骤c)中，所述的碱性条件由有机胺形成，所述的有机胺可为三乙胺、 N，N-二乙基乙胺或N，N-二乙基丙胺，优选为三乙胺。
[0033]上述步骤c)中，所述的溴代试剂可为溴素或N-溴代丁二酰亚胺（NBS)，优选为溴 素。
[0034] 上述步骤e)中，所述的无机盐为无机金属盐，例如：氯化铁、硫酸铁、氯化铜、硫酸 铜、硫酸氢铁、硫酸氢铜等，优选为硫酸铜。
[0035] 与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：
[0036] 1、操作简单、反应条件温和、设备要求低；
[0037] 2、不仅所用原料价廉易得，而且所用溶剂可实现同步回收；
[0038] 3、生产成本低，易于规模化生产；
[0039] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产5_(α-环丙羰基-2-氟苄 基）-2-氧-1，4, 5, 6, 7, 7a-六氢噻吩并[3, 2-c]吡啶的要求，具有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合实施例对本发明提供的技术方案作进一步详细、完整地说明。
[0041] 实施例1:化合物3的合成
[0043] 将35. 7g(0. 189mol)化合物l、20g(0. 157mol)化合物2溶于100mL四氢呋喃中，加 入20g(0. 189mol)碳酸钠，在室温下搅拌2小时；反应完全，过滤，用饱和食盐水洗涤滤液， 分液，用20mL乙酸乙酯萃取水相，分液，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，于40°C 减压蒸馏，蒸毕，得33. 2g黄色油状化合物3,纯度98. 4%，收率89. 7%。
[0044]4-匪1?(0)(：13;TMS): δ:2· 33 ~2. 67(m，4H，CH2CH2)，3·81~3. 93(m，2H，CH2)， 6. 68 ~7. 22 (m，7H)。
[0045]MS(ESI，m/z):236[M+H]+。
[0046] 实施例2:化合物4的合成
[0047]
[0048] 将30g(0. 121mol)化合物3溶于150mL甲醇中，加入4g(0. 133mol)多聚甲醛，于 室温下搅拌至反应完全（约5小时），加入10mL浓盐酸，当TLC跟踪原料点消失，停止反应， 旋蒸除去甲醇，残留物用150mL二氯甲烷溶解，水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤， 滤液减压蒸馏，蒸毕，用90mL甲基叔丁基醚搅拌，过滤，于40°C鼓风干燥至恒重，得22. 5g类 白色固体化合物4,纯度98. 6%，收率71. 4%。
[0049] 虫NMR(CDC13 ;TMS) :δ:2· 58 ~2. 64(m，4H，CH2CH2)，3· 52 ~3. 59(m，2H，CH2)， 3· 61 ~3· 72 (m，2H，CH2)，6· 33 (s，1H，CH)，6· 46 (s，1H，CH)，7· 12 ~7· 52 (m，4H，ArH);
[0050]MS(ESI，m/z) :248[M+H]+。
[0051] 实施例3:化合物5的合成
[0052]
[0053] 将20g(0. 081mol)化合物4溶于lOOmL甲醇中，同时加入9. 8g(0. 097mol)三乙 胺，降温至0~l〇°C，滴加12. 9g(0. 081mol)溴素与20mL