专利名称：一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-( α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶(即普拉格雷，Prasugrel)的羟基取代苯磺酸盐，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。
背景技术：
近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界 医学界面临的重要课题。抑制血小板聚集可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，因此，抗血小板药物的研究已成为心血管疾病治疗的热点。目前，具有代表性的血小板抑制剂类抗血栓药物为硫酸氢氯吡格雷(商品名波立维，Plavix)，是一种血小板二磷酸腺苷P2Y12受体阻断(拮抗)剂，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，是全球销售份额领先的药品之一。
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式新一代血小板Ρ2Υ12受体阻断剂普拉格雷[Prasugrel，式(1)]，是一种已上市的噻吩并卩比唳类药物，其化学名为2_乙酸氧基-5_( α -环丙基擬基-2-氟节基)_4，5, 6, 7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。临床研究证明，与氯吡格雷相比，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速，普拉格雷组缺血事件的发生率降低，患者用药后血液中的血栓更少，心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20%。同时，普拉格雷有良好的耐受性及生物利用度，毒性也较低。国内外的研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，其比批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强、起效更快、患者间的个体差异更小。普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出。在不改变普拉格雷的药理性质前提下，需制备此化合物药学上可接受的盐，以改善其水溶性、稳定性和口服吸收活性。对此，前人在这方面也做了一定的工作。专利W00204461及US6693115公开了普
拉格雷硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和马来酸盐，发现盐酸盐和马来酸盐在稳定性和药效方面较普拉格雷游离碱均有所提高。专利W02009066326及W02009062044公开了普拉格雷及其一系列酸加成盐的制备方法。专利CN101177430A公开了普拉格雷的硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的制备方法。专利CN101456864B公开了普拉格雷硫酸盐的制备方法。专利CN101255169B公开了甲磺酸、乙酸水杨酸、氢溴酸、氢碘酸盐的制备方法。除发现普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐外，上述前人的专利大多涉及普拉格雷盐的制备方法，对各种盐的性能如溶解性、稳定性、生物活性等均未给出详细的评测，也没有发现明显的优势。鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的普拉格雷酸加成盐十分必要。
发明内容
本发明的目的在于改善普拉格雷的稳定性、安全性及相关药学性质，提供一种新的普拉格雷酸加成盐，即普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐。本发明的另一目的在于提供一种上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法。本发明的又一目的在于提供一种以上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐为活性成分的药物组合物。本发明的进一步目的在于提供一种上述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。本发明的进一步目的在于提供一种上述普拉格雷2，5- 二羟基苯磺酸的新的晶型，即晶型A。本发明的目的通过下述方案实现本发明提供一种普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，具有下述式(2)结构
权利要求
1.一种普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，具有下述结构式
2.根据权利要求I所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，其特征在于，其中1^、1 3和R4为H或0H，且至少有一个为OH，R2和R5为H ;或者R1' R2和R3为H或0H，且至少有一个为0H，R4和R5为H。
3.根据权利要求2所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，其特征在于，所述普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐为2-乙酰氧基-5-( α -环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]卩比唳2, 5- 二轻基苯横酸盐；或者2_乙酸氧基-5-( α -环丙基擬基-2-氟节基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对羟基苯磺酸盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括下述步骤1)分别向有机溶剂中加入普拉格雷、羟基取代苯磺酸，搅拌，溶解，在一定温度下反应，得到澄清溶液；2)浓缩上述反应液，静置，冷却，抽滤，得到普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的普拉格雷羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤O中，所述的反应温度为0-100°C，优选为30°C。
6.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤I)中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或一种以上，优选为丙酮。
7.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤I)中，所述的普拉格雷与羟基取代苯磺酸的摩尔比为1:1-2。
8.根据权利要求7所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤I)中，所述的普拉格雷与羟基取代苯磺酸的摩尔比为1:1. 2。
9.根据权利要求4所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤I)中，所述的羟基取代苯磺酸为2，5- 二羟基苯磺酸或对羟基苯磺酸。
10.2-乙酸氧基-5-( α -环丙基擬基-2-氣节基)-4, 5, 6, 7_四氧喔吩并[3, 2-c]批啶2，5- 二羟基苯磺酸盐晶体，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角2 Θ在8. 27±0. 2、9. 41±0· 2,16. 12±0· 2,18. 63±0· 2,19. 75±0· 2,24. 36±0· 2° 处有特征吸收峰。
11.权利要求10所述的2-乙酰氧基-5-(α -环丙基羰基-2-氟苄基)_4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶2，5-二羟基苯磺酸盐晶体，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角 2Θ 在 7. 88±0. 2、8. 27±0. 2、9. 41±0. 2、14. 12±0. 2、16. 12±0. 2、18. 64±0. 2、19.43±0· 2,19. 75±0· 2,23. 72±0· 2,24. 16±0· 2,24. 36±0· 2,25. 54±0· 2,25. 82±0· 2°处有特征吸收峰。
12.—种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐或者权利要求10或11所述的2-乙酰氧基-5-( α -环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶2，5- 二羟基苯磺酸盐晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.权利要求1-3中任一项所述的普拉格雷的羟基取代苯磺酸盐，或者权利要求10或11所述的2-乙酰氧基-5- ( α -环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶2，5- 二羟基苯磺酸盐晶体，或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种普拉格雷的酸加成盐、其制备方法和用途。所述制备方法为分别向有机溶剂中加入普拉格雷、羟基取代苯磺酸，搅拌，溶解，得到澄清溶液。在一定温度下反应，浓缩，静置，析出结晶，过滤即可得到普拉格雷的酸加成盐。与普拉格雷相比，本发明提供的普拉格雷的酸加成盐，具有良好稳定性；该制备方法简便易行，可获得高纯度的单晶和和适合药用的晶型，产品质量好，收率高。
文档编号C07C303/32GK102898437SQ20121025105
公开日2013年1月30日 申请日期2012年7月19日 优先权日2011年7月21日
发明者邹永, 陈洪, 陈大峰, 王勇, 袁辛娅 申请人:四川海思科制药有限公司