乌苏酸化学修饰物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种乌苏酸化学修饰物及其制备方法和应用，该乌苏酸化学修饰物结构式为下式：其中：R1为酰氧基；R2为胺基：制备方法，乌苏酸和酸酐在催化剂条件下反应得到3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸类化合物2～5；化合物2～5利用草酰氯在冰浴条件下酰化，得到3-乙酰氧基-乌苏烷型-12烯-28-酰氯，再在缚酸剂条件下，与苯胺反应得N-(3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-胺类化合物；该化合物具有抑制酶活性的作用，可应用在制备预防、控制或治疗血糖水平升高糖尿病或肥胖症的药品、饮品、食品和保健品中；属于药物合成【技术领域】。
【专利说明】乌苏酸化学修饰物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种乌苏酸化学修饰物，本发明还公开了该乌苏酸化学修饰物及其 制备方法以及应用；属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种常见的内分泌代谢慢性病，当胰脏不能产生足够的胰岛素或者当身 体不能有效利用产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。胰岛素是一种调节血糖的荷尔蒙。高 血糖症或血糖升高，是糖尿病不加控制的一种通常结果，随着时间的推移会对人体的许多 系统带来严重损害，特别是神经和血管。在发达国家，糖尿病是继心脑血管疾病和癌症之后 危害人类健康的第三大"杀手"。
[0003] 根据世界卫生组织2013年3月报道，全球范围内糖尿病患者约有3. 47亿。据统 计，2010年全球有340万人死于空腹高血糖带来的后果。80%以上的糖尿病死亡发生在低 收入和中等收入国家。世界卫生组织预测，2030年糖尿病将成为人类死亡的第七位主要根 源。而作为世界上人口大国的中国，糖尿病的患病比率逐年攀升，截至2012年，中国有超过 0.92亿人口患有此病。
[0004] 乌苏酸（ursolic acid, UA, CAS号：77-52-1)(化合物1)是一种五环三廠类化合 物，广泛存在于中药、食物及其它植物中。据报道，乌苏酸具有保肝护肝、抗肿瘤、抗动脉粥 样硬化、抗炎、抗菌、抑制艾滋病毒、抗氧化、抗糖尿病以及降血糖等多种生物学效应。
[0005] 早期研究表明，乌苏酸能够增加一种蛋白质的活性，这种蛋白质可以刺激小鼠的 肌肉生长及葡萄糖代谢。而在最新的跟进研究中，爱荷华州的研究人员对患有饮食引起的 肥胖症的小鼠进行了乌苏酸测试。六周内，其中一组小鼠可以无限食用一种高脂肪食物，这 种食物会引起肥胖症、葡萄糖不耐受和脂肪肝。近年来，乌苏酸及其衍生物的生物活性备受 关注，并合成了大量的衍生物以提高其活性。而乌苏酸特别是其衍生物的α-葡萄糖苷酶 抑制活性报道较少。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明所要解决的技术问题在于，提供一种乌苏酸作为先导化合 物，设计出一种具有多种生物活性的，特别是具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的乌苏酸化学 修饰物；本发明还提供了该乌苏酸化学修饰物的制备方法及其应用。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供的前一技术方案是这样的：一种乌苏酸化学修 饰物，其特征在于，结构式为式1 :
[0008]
【权利要求】
1. 一种乌苏酸化学修饰物，其特征在于，结构式为式1:
式1 其中成为酰氧基；r2为胺基。
2. 根据权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物，其特征在于，所述的酰氧基为甲酰氧基 或者丙酰氧基或者丁酰氧基或者异丁酰氧基的其中之一。
3. 根据权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物，其特征在于，所述的胺基为苯胺基或邻 溴苯胺基或邻氯苯胺基或者邻氟苯胺基或对溴苯胺基或对氯苯胺基或对氟苯胺基的其中 之一。
4. 制备权利要1所述的乌苏酸化学修饰物的方法，其特征在于，依次包括下述步骤： 1) 先称取乌苏酸置于的烧瓶中，加入溶剂搅拌溶解后，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶 搅拌溶解，然后缓慢滴加酸酐，反应过夜后，用TLC法检测反应终点，反应完毕，减压蒸除溶 齐U，然后用蒸馏水分散反应体系、抽滤，收集固体层； 2) 用水分散步骤1)收集的固体层，加酸调节pH至3-4,然后水洗至中性，过滤收集 固体；烘干固体得粗产物，通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体，即3 β -酰氧基-乌苏烷 型-12-烯-28-羧酸类化合物； 3) 称取步骤2)制备的3 β -酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸类化合物，置于烧瓶 中，然后加溶剂搅拌溶解后，将烧瓶置于冰浴中，将二酰氯缓慢加入体系中，在常温条件下 避光反应30-40h，蒸除溶剂和未反应完全的二酰氯； 4) 再向步骤3)的反应体系中加入溶剂，然后加入缚酸剂，最后量取苯胺类化合物缓慢 滴加至反应体系，反应4-8h后蒸除溶剂得到粗产物化合物6-12的其中之一，通过硅胶柱层 析和S印hadex LH-20纯化，得到N- (3 β -乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰）-胺类化合 物； 其中：乌苏酸：催化剂：酸酐：胺类化合物的摩尔比为：6:0. 45-0. 55:24:6。
5. 根据权利要4所述的乌苏酸化学修饰物的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的酸 酐为乙酸酐或者丙酸酐或者丁酸酐或者异丁酸酐的其中之一。
6. 根据权利要5所述的乌苏酸化学修饰物的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的苯 胺类化合物为苯胺或者邻溴苯胺或者邻氯苯胺或者邻氟苯胺或者对溴苯胺或者对氯苯胺 或者对氟苯胺的其中之一。
7. 权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
8. 权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物在制备抑制血糖水平升高的药品、饮品、食品 和保健品中的应用。
9. 权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物在制备预防、控制或治疗糖尿病或肥胖症及其 并发症的药品、饮品、食品和保健品中的应用。
10. 权利要求1所述的乌苏酸化学修饰物在制备预防、控制或治疗肥胖症，或减肥美体 塑身用的药品、饮品、食品和保健品中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK104045678SQ201410128699
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月1日 优先权日:2014年4月1日
【发明者】赵肃清, 吴盼盼, 张焜, 何萍, 黄天明, 罗健, 程安明 申请人:广东工业大学