普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用的制作方法

专利名称：普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及普拉格雷的可药用酸的加成盐化合 物，及其制备方法和它们在药物中的应用。
背景技术：
普拉格雷(Prasugrel)是一种取代氢化吡啶类化合物,化学名称为2-乙酰氧基-5-( a -环丙羰基-2-氟苄基)-4,5，5，7-四氢噻吩并[3，2-0]吡啶
分子结构式如下
H3CCOS v r 分子式C2oH2qFN03S，分子量373.44
美国专利US 5， .288， 726公开了普拉格雷和其在治疗与血栓有关的心血管疾 病的用途。中国专利ZL98109220. 9公开了普拉格雷用于治疗与血栓有关的心血 管疾病的口服制剂组合物；中国专利ZL01815108. 6公开了普拉格雷药用酸加成 盐的制备方法与制剂组合物，中国专利申请号200780021085. x公开了高纯度普 拉格雷或其酸加成盐制备方法。
普拉格雷是为新型口服抗血小板聚集剂，是腺苷二磷酸受体拮抗剂类抗血
栓药，与氯吡格雷相比，其抗血栓作用更快、更强、更持久。
普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药 用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另 一方面，普拉格雷的饱和水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性 物质配位形成加成盐化合物
发明内容
在不改变普拉格雷的化合物药理性质的前提下，改善普拉格雷的 水溶性和稳定性是十分重要和有意义的。的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下
其中n:l，2或3，
A为4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、 抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙 酸盐、癸酸盐、2,2-二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、粘酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、 葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、 丙二酸盐、扁桃酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、辛酸盐、油酸 盐、乳清酸盐、2-氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、. 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂 酸盐、鞣酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐或H"^—酸盐。
在一个实施方案中，提供了一种其中普拉格雷和酸的基本为3:1至1: 3的 化学计量的普拉格雷的酸加成盐。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的实 例有二元酸和三元酸。
本发明进一步提供了其中多元酸基本上被单一质子化的由多元酸形成的普 拉格雷盐，优选抗坏血酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、柠檬酸 盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、酒石酸氢盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、焦谷氨酸 盐、扁桃酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐，等等。本发明的另一方面是一种制备结晶形式的本发明盐的方法，其包括的步骤
有
a) 形成一种包含普拉格雷和可药用酸的溶液，
b) 诱导该盐结晶，
c) 回收晶状普拉格雷盐，和
d) 重结晶
本发明还提供了普拉格雷与上述酸加成盐的制备方法:在0C至溶剂的回流 温度条件下，将普拉格雷与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下 使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得普拉格雷的酸加成 盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异 丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、
乙睛、二氯甲烷、三氯甲垸、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二 甲苯中的一种或几种溶剂的混合；视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分
溶剂以加速结晶的形成，在投料量计算上，普拉格雷与所述酸以摩尔比为3:1至 1: 3的量配比。
本发明的另一方面是用于治疗应用的本发明的盐。
本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和任选的可药用的稀释剂或载体 的药物组合物。
本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和治疗剂的用于在治疗中同时、 独立或相继应用的联合制剂形式的产品，即组合产品。
本发明另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防与血栓或栓塞有关的心
7血管疾病用途的药物。
本发明的另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物。 本发明的另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防急性冠状动脉综合症 的药物。
本发明的另一方面是一种治疗或预防患者的疾病或情况的方法，其包括施 用治疗有效量的本发明的盐。
在该方法的实施方案中，普拉格雷和酸的化学计量为3:1至1: 3。盐的实 例如上所述，例如所述酸可以是乳酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、葡萄糖酸、 抗坏血酸、丁酸、丙酸或丙二酸。
与游离碱相比，本发明的盐或无定形形式、结晶形式、溶剂化物、水合物 以及其多晶型形式有利地具有一种或多种改善的性质。
本发明还包括上述普拉格雷的酸加成盐的水合物或溶剂化物。
例如，本发明普拉格雷的酸加成盐的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、 二水合物、二倍半水合物、三水合物、.三倍半水合物、四水合物、四倍半水合
物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半 水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；
又例如，本发明普拉格雷的酸加成盐的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶剂化 物、乙腈溶剂化物,所述溶剂化物包括每分子本发明普拉格雷的酸加成盐含^^半 分子、 一分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5 分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7. 5分子、8分子、8.5 分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子,等等。
应当说明，上述罗列的诸多本发明普拉格雷的酸加成盐的水合物或溶剂化物，只是本发明普拉格雷的衍生物在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的 任何一种水合物或溶剂化物,仅仅是本发明普拉格雷衍生物物质的存在形式,其 在药理或药学上并不是有显著优越性的，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可 控制或去除的，例如通过加热灼伤或煅烧使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述 罗列的诸多普拉格雷衍生物的水合物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内 容和专利保护范围的内容。
本发明的结晶性盐可能比游离碱更稳定并且品质更好，并且在储存和分配期 间也是如此。
此外，本发明的结晶性和无定形盐在水中都具有高解离度并且因此具有大 大改善的水溶性。这些性质是有利的，这是因为一方面，溶解过程更迅速，并 且另一方面，该类溶液所需水的数量更少。在固体剂型的情况中，本发明的盐 还可增加所述盐或盐的水合物的生物利用度。
当被制备为药学活性物质时和当制备、储存和应用盖仑制剂时，某些盐或 某些盐水合物生物化学性质的改善都是十分重要的。这样，从物理参数改善的 恒定性开始，可以保证该制剂的品质更高。盐或盐的水合物的高稳定性还使得 可通过在后处理期间进行较为简单的加工步骤来获得经济益处。某些盐的水合
物的高结晶性使得可以对分析方法进行选择，尤其是可以使用各种X-射线法来
对它们的释放进行简单明了的分析。这种因素对于活性物质的品质以及其在制
备、储存和给药于患者期间的盖仑(galenic)形式而言也是很重要的。此外， 对于盖仑制剂中活性成分的稳定而言，还可以避免复杂的准备。
物理-化学操作如干燥、筛分、研磨和用药赋形剂进行的盖仑处理，即混合 处理、制粒、喷雾-干燥、压片中纯活性物质品质的一种重要特性是这种活性物质的水分吸收或水分损失，其依赖于所讨论环境中的温度和相对湿度。对于某 些制剂而言，游离水和结合水毫无疑问是与赋形剂一起被引入的和/或为了与各 配制处理有关的原因而向所处理的物质中加入水。这样，根据不同活动的温度 (部分蒸汽压)，药学活性物质与游离水在相当长的时期内进行接触。因为其没 有表现出可测量的水分吸收或损失，因此本发明的盐可能是有利的。这种性质 在化学制备的最后阶段是很重要的并且在实践中，在不同剂型的所有盖仑处理 阶段也都是很重要的。这种杰出的稳定性通过活性成分的持久有效性同样有益 于患者。
相对于游离碱形式而言，本发明的盐还具有改善的溶解性或压縮硬度方面 的性质。由于其有利的结晶性，该盐适用于直接压縮形成相应的片剂制剂。该 片剂形式也可能具有改善的溶解性。
本发明的盐还可具有改善的稳定性，由于普拉格雷分子结构中含有脂肪胺 结构，容易被氧化，成盐后可增加普拉格雷的稳定性。该盐还可能具有避免或 降低另外的活性成分降解的优点。因此，.本发明的盐特别是可用于联合治疗和 用于制备包含另外的活性成分例如第二种抗血栓药如噻氯匹定、奥扎格雷、氯 吡格雷或沙格雷酯。
与现有技术中已知的化合物相比，所述盐还具有更有效、毒性更低、作用 时间更长、活性范围更广、效力更高、副作用较少、更易吸收的优点或其它有 用的药理学性质。在使用另外的活性成分例如第二种抗血栓药如噻氯匹定、奥 扎格雷、氯吡格雷或沙格雷酯的联合治疗期间时，也特别是表现出该类盐的优 占。
"、、o
在本说明书和权利要求书中，"含有"和"包含"的措词的变型指的是"非限制性的包括"，并且并不是要、也并没有排除其它部分、添加剂、组分、整数 或步骤。
这里所用的术语"本发明的盐"包括该类盐的无定形形式、结晶形式、溶 剂化物、水合物，并且还包括该类盐的多晶型形式。
这里所用的术语"结晶形式"包括无水的结晶形式、部分结晶形式、结晶 形式的混合物、水合物结晶形式和溶剂化物结晶形式。
这里所用的术语"水合物"指的是在周期性三维排列中包含一分子或多分 子水的结晶形式。
这里所用的术语"溶剂化物"指的是在周期性三维排列中包含一个或多个 溶剂分子的结晶形式。
术语"本发明的化合物"指的是本发明的盐。
这里所用的短语"可药用的"指的是在合理医学判断的范围内适用于与人
类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并 发症并具有合理的效益/风险比的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在这里任何涉及本发明的盐时，在适宜和方便时，应被理解为也涉及相应 的溶剂化物如水合物和多晶型变型，并且也涉及无定形形式。盐混合物是(i)
由不同的阴离子形成的单一盐形式或(ii)这些单一盐形式的混合物，例如聚 集物(conglomerates)的形式。
本发明的盐优选以分离和基本纯的形式，例如纯度>95%，优选>98%，更优 选>99%的形式存在。
本发明所述普拉格雷的盐作为活性成份用于治疗时， 一般不直接给予患者 单纯的化学品，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相应的药物组合物和制备方法。
可以通过任意合适的途径给药本发明所述普拉格雷的盐，但通常通过口服 或非肠道途径。为了进行这类应用， 一般以含有可药用载体的药物组合物形式使 用本发明所述的本发明所述普拉格雷的盐，不过，该组合物的确切形式自然取决 于给药形式。
进一步的，本发明还提供了一种含有上述本发明所述普拉格雷盐的药物组 合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中本发明所述普拉格雷盐
的含量为0. 1 100mg，例如0. lmg、 0. 5mg、 lmg、 1. lmg、 1. 2mg、 1. 3mg、 1. 4mg、 1. 5mg、 1. 6mg、 1. 7mg、 1. 8mg、 1. 9mg、 2mg、 2. 5mg、 3mg、 3. 5mg、 4mg、 4. 5mg、 5mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10rag、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg、 35mg、 40mg、 45mg、 50mg、 60mg、 70mg、 80mg、 90mg、 100mg， 等等。
以本发明所述普拉格雷的盐为活性成份，以及含有一种或一种以上药学上 可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接 受的任何药物剂型，包括口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂，等等,如口服 的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；又 如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴 耳液、透皮吸收的乳液,等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂 型,例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释l^囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩 解片、异型片、泡腾颗粒,等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备 药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩 解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、 注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以满足临床使用上的各种需要。
12应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料， 通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如 微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘 露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊 精衍生物中的一种或几种，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷
酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤 维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种，等等；还包括润滑剂，例如硬 脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种， 等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶 化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山 梨酯-80中的一种或几种，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐 缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一 种或几种，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例 如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可包括口味调节 剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精中的一种或几种， 等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
应当理解，上述"可选择性的包括"是指即可以视需要选择使用，也可以 不使用。
还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材 料,包括适合的包衣剂,例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸 三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80;还可包含适宜的色素， 如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。
如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配 制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型， 本发明所述普拉格雷的盐是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具 有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。
本发明所述普拉格雷的盐的优点
1. 稳定性良好。
2. 水溶性较大。
3. 流动性和可压性较好。
进一步的，本发明所述普拉格雷的盐及其组合物，在制备治疗或预防与血 栓或栓塞有关的心血管疾病用途的药物中的应用。
具体实施方式
在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发 明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是 容易进行的。通过下面的实施例来对本发明所述普拉格雷的盐，及其制备方法和 它在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。 实施例1.
丙酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1. lg，丙酸0. 22g加入无水乙醇11. 0ml中，搅拌，回流2小时，
减压浓縮去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得丙酸普拉格雷结晶0. 9g。 实施例2.乳酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1. 2g，乳酸0. 29g加入无水乙醇12. Oml中，搅拌，回流反应3 小时，减压浓缩去溶剂，浓縮物用无水乙醇-乙酸乙酯重结晶得乳酸普拉格雷结 晶1. 0g。
实施例3.
柠檬酸普拉格雷的制备
将普拉格雷l.lg，柠檬酸0.5g加入无水乙醇12.0ml中，搅拌，回流反应2 小时，减压浓縮去溶剂，浓縮物用无水乙醇-乙酸乙酯重结晶得柠檬酸普拉格雷 结晶O. 8g。
实施例4.
丙二酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1.5g，丙二酸0.45g加入无水乙醇14. Oml中，搅拌，回流1小 时，减压浓縮去溶剂，浓縮物用甲醇重结晶得丙二酸普拉格雷结晶1.2g。
实施例5.
丁酸普拉格雷的制备
将普拉格雷L2g， 丁酸0.26g加入无水乙醇9.0ml中，搅拌，60。C反应3 小时，减压浓缩去溶剂，浓縮物用乙醇-丙酮重结晶得丁酸普拉格雷结晶1.0g。
实施例6.
苯甲酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1.6g，苯甲酸0.53g加入无水乙醇12.0ml中，搅拌，回流2小 时，减压浓缩去溶剂，浓縮物用甲醇-乙酸乙酯重结晶得苯甲酸普拉格雷结晶 1.2g。
实施例7.
扁桃酸普拉格雷的制备
15将普拉格雷1.6g，扁桃酸0.64g加入无水乙醇15.0ml中，搅拌，回流5小 时，减压浓縮去溶剂，浓縮物用甲醇重结晶得扁桃酸普拉格雷结晶1.2g。
实施例8.
抗坏血酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1.6g，抗坏血酸0.7g加入无水乙醇13.0ml中，搅拌，回流2 小时，减压浓縮去溶剂，浓縮物用甲醇重结晶得抗坏血酸普拉格雷结晶1.2g。
实施例9.
葡萄糖酸普拉格雷的制备
将普拉格雷1.4g，葡萄糖酸0.8g加入无水乙醇10.0ml中，搅拌，回流2 小时，减压浓缩去溶剂，浓縮物用乙醇重结晶得葡萄糖酸普拉格雷结晶1.2g。
实施例10.
柠檬酸普拉格雷片剂及其制备 拧檬酸普拉格雷 5. Og 乳糖 - 60. Og
糊精 40. Og
交联聚维酮 5. Og
硬脂酸镁 2. Og
1000片
取上述配方，用常规方法，将柠檬酸普拉格雷、乳糖、糊精混合均匀后， 以交联聚维酮的水溶液湿法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压制制 成片剂，每片含柠檬酸普拉格雷5mg。
实施例11.
拧檬酸普拉格雷胶囊剂及其制备柠檬酸普拉格雷 10.0g乳糖 60.0g微晶纤维素 40.0g硬脂酸镁 2.0g1000粒取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。 实施例12.乳酸普拉格雷片剂及其制备乳酸普拉格雷 10.0g乳糖 80.0g微晶纤维素 30.0g交联聚维酮 4.0g硬脂酸镁 2.0g1000片取上述配方，用常规方法制备成片剂。实施例13.乳酸普拉格雷胶囊剂及其制备乳酸普拉格雷 5.0g乳糖 80.0g微晶纤维素 4d.0g 硬脂酸镁 2.0g1000粒取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。实施例14.苯甲酸普拉格雷片剂及其制备苯甲酸普拉格雷 10.0g乳糖 70.0g微晶纤维素 30.0g交联聚维酮 4.0g硬脂酸镁 2.0g1000片取上述配方，用常规方法制备成片剂。 实施例15.苯甲酸普拉格雷胶囊剂及其制备苯甲酸普拉格雷 5.0g 乳糖 70.0g微晶纤维素 40.0g硬脂酸镁 2.0g1000粒取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。
权利要求
1.结构式如下所示的普拉格雷的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下其中n＝1，2或3A为4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2-二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、粘酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、2-氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐或十一酸盐。
2.根据权利要求1所述的的普拉格雷的可药用酸加成盐化合物，它包括普拉格雷苹果酸盐、普拉格雷丙酸盐、普拉格雷丁酸盐、普拉格雷苯甲酸盐、普拉格雷丙二酸盐、普拉格雷柠檬酸盐、普拉格雷扁桃酸盐、普拉格雷葡萄酸盐、普拉格雷谷氨酸盐、普拉格雷乳酸盐、普拉格雷磷酸氢盐、普拉格雷硫酸氢盐、普拉格雷天门冬氨酸盐、普拉格雷焦谷氨酸盐。
3. 根据权利要求1所述的的普拉格雷的可药用酸加成盐化合物，它包括所述加成盐化合物的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。
4. 权利要求1所述的普拉格雷加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括a) 形成一种包含普拉格雷和可药用酸的溶液，b) 诱导该盐结晶，c) 回收晶状普拉格雷盐,和d) 重结晶
5. 权利要求1所述的普拉格雷加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括:在ox:至溶剂的回流温度条件下，将普拉格雷与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得普拉格雷的酸加成盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己垸、环己垸、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯中的一种或几种溶剂的混合。
6. 权利要求4或5所述的制备方法，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，并且普拉格雷与所述酸以摩尔数配比范围为3:l至l: 3的量投料反应。
7. —种药物组合物，含有权利要求1所述的普拉格雷的加成盐化合物或其水合物和药用载体，并且普拉格雷的加成盐化合物或其水合物的含量为0. l 100rag。
8. 权利要求7所述的组合物，其特征在于药物组合物包括药剂学上可接受 的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗 粒剂、微丸剂、口服液体剂。
9. 一种权利要求7或8所述组合物的制备方法，它包括将普拉格雷的加成 盐化合物与可药用载体充分混合，制成药剂学上可接受的任何药物剂型,优选 的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液 体剂。
全文摘要
本发明涉及普拉格雷的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。其制备方法包括将普拉格雷与所述酸在溶剂中接触，并使所成盐析晶、精制即得普拉格雷的酸加成盐。普拉格雷的可药用酸的加成盐化合物与普拉格雷相比，具有良好的水溶性和稳定性，有利于药物制剂的制备和提高质量。
文档编号C07D495/04GK101633662SQ20091018326
公开日2010年1月27日 申请日期2009年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者杰 巢 申请人:杰 巢