一种低成本的普拉格雷的环保制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种低成本的普拉格雷的环保制备方法，属于医药生物化工领域。
【背景技术】
[0002] 普拉格雷（I，Prasugrel)，化学名称为2-乙酰氧基-5_(a-环丙羰基-2-氟苄 基）-4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶盐酸盐，CAS号为：[150322-43-3]，是由日本第 一三共公司和美国礼来公司共同开发的口服抗血栓药物，用于预防已接受急诊和将进行延 迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成，2009年7月经美国 FDA批准上市，用于治疗动脉粥状硬化和急性冠状动脉综合征。普拉格雷是一个无活性的 前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后，才能不可逆地抑制血小板上 的P2Y12二磷酸腺苷受体。和氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物 转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降 低主要缺血性心血管事件发生率，其疗效优于氯吡格雷，具有更广阔的市场前景。
[0003] 现有报道的普拉格雷的合成方法主要为以下三条路线：
[0004] EP0542411和《合成化学》2012年第20卷1期125-127页陈国华等以2-氟溴苄为 起始原料，经过格氏化反应后和环丙基氰加成生成环丙基-2-氟苄基酮，经溴代制备1-环 丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮，再与2-氧代-2, 4, 5, 6, 7, 7a-六氢噻吩并[3, 2-c]吡啶盐 酸盐缩合制备5_(a-环丙羰基-2-氟节基）-2-氧-2, 4, 5, 6, 7, 7a_六氢噻吩并[3, 2_c] 吡啶，再经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷，见反应路线1。
【主权项】
1. 一种普拉格雷的环保制备方法，包括如下步骤； (1) W 2-邻氣苯基氨基己膳为起始原料，于溶剂中，在嗽晚催化下和丙締酸叔了醋进 行N，N-二取代反应得到2-邻氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己膳（II )溶液；
反应物无需分离，直接加入环丙基漠化儀溶液，加成反应得到1-环丙基-2-邻氣苯 基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬（III);
(2) 所得1-环丙基-2-邻氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬（III)在醇碱 作用下进行分子内缩合反应得到N- a -环丙幾基-1-邻氣节基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬 (IV);
(3) 使N- a -环丙幾基-1-邻氣节基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬（IV )与2-面代己酸 醋经SN2取代反应得到N- a -环丙幾基-1-邻氣节基-3- (2-烧氧幾基）己基嗽晚-4-酬 (V );
(4) N-a-环丙幾基-1-邻氣节基-3-(2-烧氧幾基）己基嗽晚-4-酬（V )和硫化 锋-己酸进行硫代反应，再与己酸酢-=己胺己酷化反应制得2-己酷氧基-5- ( a -环丙幾
基-2-氣节基）-4, 5, 6, 7-四氨唾吩并巧，2-c]化晚（VI);所得产物（VI)于丙酬中和氯 化氨气体成盐得到普拉格雷（I)。
2. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（1)取代反应中 所述溶剂为四氨快喃、2-甲基四氨快喃、甲基叔了離、环戊基甲離、N，N-二甲基甲酷胺、 N，N-二甲基己酷胺。
3. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（1)中所述2-邻氣 苯基氨基己膳与丙締酸叔了醋的摩尔比为1 ; (2. 0-2. 5);所述溶剂和1-环丙基-2-邻氣苯 基氨基己酬（II )的质量比为（3-15) :1 ;优选质量比为（4-8) :1 ;所述嗽晚催化剂用量占 2-邻氣苯基氨基己膳质量的0. 2-5% wt。
4. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（1)中所述N，N-二 取代反应温度为-10?50°C，反应时间为2-12小时；优选10?20°C，反应时间为3-6小 时。
5. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（1)中所述1-环丙 基-2-邻氣苯基氨基己酬（II )和环丙基漠化儀反应温度为-30?40°C，反应时间为1-6 小时；优选-10?20°C，反应时间为2-4小时。
6. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（2)所述醇碱为叔 了醇钟；所述叔了醇钟和1-环丙基-2-邻氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬 (III)的摩尔比为（1.0-2. 0):1 ;所述分子内缩合反应温度为-20?30°C，反应时间为1-12 小时。
7. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（3)所述2-面代己 酸醋为2-氯己酸甲醋、2-氯己酸己醋、2-漠己酸甲醋或2-漠己酸己醋；所述2-面代己酸醋 和N-a -环丙幾基-1-邻氣节基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬（IV)的摩尔比为（1. 0-2. 0) : 1。
8. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（4)中，N-a -环丙 幾基-1-邻氣节基-3-(2-烧氧幾基）己基嗽晚-4-酬（V )、己酸、硫化锋、己酸酢、S己胺 的摩尔比为 1 ; (4. 0-8. 0) : (1. 0-3. 0) ; (1. 0-3. 0) : (1. 5-2. 5)。
9. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（4)中，所述硫代反 应温度为40?90°C，反应时间为2-10小时；所述己酷化反应温度为0?50°C，反应时间为 2-10小时；优选10?40°C，反应时间为2-6小时。
10. 如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤（4)成盐制普拉格 雷（I )反应中，2-己酷氧基-5-( a -环丙幾基-2-氣节基）-4, 5, 6, 7-四氨唾吩并巧，2-C] 化晚（VI)和氯化氨的摩尔比为1 ; (1. 0-2. 0)。
【专利摘要】本发明涉及一种低成本的普拉格雷的环保制备方法。该方法以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应，再经格氏反应得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)，再经分子内缩合得N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)，然后经SN2取代得N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)，再和硫化锌-乙酸、乙酸酐-三乙胺反应得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)成盐得普拉格雷。本发明所用原料价廉易得，操作简便，工艺安全环保。
【IPC分类】C07D495-04
【公开号】CN104592250
【申请号】CN201510019389
【发明人】戚聿新, 朱成臣, 李艳平, 鞠立柱, 李新发
【申请人】新发药业有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月15日