专利名称：制备普拉格雷的中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种普拉格雷的中间体及其制备方法技术领域。
技术背景血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能 障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用 强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预 防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似 的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-^-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:(X)该方法是用2-氧-2,4，5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代邻氟苄基环 丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(ct-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧 -2,4，5，6,7,73-六氢噻吩并[3,2-0]吡啶(式3化合物)，然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰 基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(即普拉格雷)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并 没有廉价的工业品可买。而且，在美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由 4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧 -2,4,5,6， 7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40°C的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。鉴于普拉格雷良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的制备普拉格雷的中间体。发明内容本发明的目的之一就是提供一种制备普拉格雷的新中间体，使用该中间体合成普拉格雷 克服了现有技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。 本发明的另一个目的是提供一种上述中间体的制备方法。本申请的发明人经过大量实验，发现了一种合适的普拉格雷中间体，利用该中间体来制 备普拉格雷，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和。具体的技术方案如下所示 制备普拉格雷的中间体，即下式的化合物(IV):<formula>formula see original document page 5</formula>其中X代表Cl或Br。上述制备普拉格雷的中间体的制备方法，包括步骤一式(I )化合物和式(II)化合物在碱性条件下反应<formula>formula see original document page 5</formula>得到式(m)化合物，(III)步骤二式(III)化合物卤化得到式(IV)化合物，其中X代表Br或C1。上述的步骤一，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选乙腈和DMF，更优选的是DMF。反应温度根据 所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱， 如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选无机碱如碳酸 钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。上述的步骤二，卤化反应时优选使用氢溴酸溶液和双氧水作为卤化剂，也可使用溴作为 催化剂。本发明的有益效果本发明发现了一种新的普拉格雷中间体2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩 并[3,2-c]吡啶或2-氯-5-苄基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，用其来制备普拉格雷，反应条件 温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。 实施例1 25-节基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制备将4,5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合，加入氯 化节(6.1g)，搅拌0.5小时后回流3小时。冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml) 和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至 干得到标题化合物5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶8.3g，收率90.8% 。4，5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g) 于DMF (100ml)中搅拌0.5小时后于80。C反应3小时，冷却，加入水(150ml)和乙酸乙酯(lOOml)，分液，水层用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得 标题化合物23.2g，收率98.7%。 实施例3
2-溴-5-苄基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制备
将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40X氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷却下滴加30%双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室温搅拌3小时。滴加 硫代硫酸钠溶液(150ml)，再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9， 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得浅黄色固体30.5g，收率97.8%。
实施例4
2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备
将钠(24.0g)溶于甲醇G50ml)，浓縮至干，加入二氧六环G00ml)、 2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g)，搅拌回流16小时。冷 却，过滤并用甲醇洗涤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水层 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(100mlX2)、盐水(100ml X3)洗，干燥，浓縮至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氢的乙醇溶液 pH为l，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙酸乙酯洗，烘干得浅黄色固体24.0g，收率82.2%。
实施例5
2-甲氧基-4，5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]批啶盐酸盐的制备
将2-甲氧基-5-节基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH 为12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有机层，水(100mlX3)洗，干燥，浓縮至干得 油状物。加入甲苯(240ml)、 二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)， 7(TC搅拌反应 2小时。冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml)，分层，有机层用饱和碳酸氢钠(120mlX2) 洗漆，再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓缩至干，加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g) 和水(18ml)， 7(TC搅拌反应12小时。冷却，加入冰水G50ml)，加氢氧化钠溶液调节pH为 9。用二氯甲烷(150mlX3)提取，水洗，干燥，浓縮至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅 黄色固体ll,2g，收率80.3%。
实施例6
2-甲氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备
将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12，用二氯甲垸(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓縮至干得油状物。 加a-氯代邻氟苄基环丙基酮(1,42g)、碳酸钾(l.Olg)、碘化钠(O.lg)和乙腈(30ml)，回 流3小时，冷却，过滤并用乙腈洗涤。滤液浓縮至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯(30mlX3) 提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化 氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体2.15g， 收率92.6%。 实施例7
5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备 2-甲氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、 1M 盐酸(20ml)于80。C反应3小时。冷却，用碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶 液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体1.55g，收率74.8 %。
实施例8
2-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格 雷)的制备
5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.3g)，加碳 酸钠溶液调节PH值为7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗、 干燥，浓縮至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷却，加入60X钠氢(0.1g), 室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml)，盐水(10mlX3)洗，干燥，浓縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得白 色固体0.22g，收率65.8%。
权利要求
1、制备普拉格雷的中间体，即下式的化合物(IV)id="icf0001" file="S2008100349958C00011.gif" wi="71" he="24" top= "31" left = "73" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X代表Cl或Br。
2、权利要求l所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，包括 步骤一式(I )化合物和式(n)化合物在碱性条件下反应<formula>formula see original document page 2</formula>得到式(III)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>步骤二:式(III) 化合物卤化得到式(IV) 化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表Br或Cl。
3、 如权利要求2所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤一反应时所用 的溶剂包括醇、酯类、二氯甲垸、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF。
4、 如权利要求3所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤一反应时所用 的溶剂为乙腈或DMF。
5、 如权利要求2所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤一使用的碱为 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙胺。
6、 如权利要求5所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤一使用的碱为 碳酸钠或碳酸钾。
7、 如权利要求2所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤一还包括一个加入催化剂碘化钠或碘化钾的步骤。
8、如权利要求2所述的制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤二卤化反应时 使用氢溴酸溶液和双氧水作为卤化剂。
全文摘要
本发明公开了一种新的普拉格雷中间体，其结构式如图。使用本发明的中间体来制备普拉格雷，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK101245072SQ20081003499
公开日2008年8月20日 申请日期2008年3月21日 优先权日2008年3月21日
发明者吴雪松, 岑均达, 珩 郭 申请人:上海医药工业研究院