专利名称：一种普拉格雷的新制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普拉格雷，(2-乙酰氧基_5-( a _环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶)新的制备方法。 普拉格雷(Prasugrel)是与氯吡格雷结构类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，它是由第一制药三共公司与礼来公司联合开发的一种口服抗血小板药物，Prasugrel的工作原理是通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板活化和并发的聚集。抗血小板药物用于防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集会导致动脉阻塞并可能引发心脏病或中风。目前，普拉格雷已经获得欧洲药监所(EMEA)批准上市，并在英国开始销售。由于其良好的耐受性和安全性，有望成为比氯吡格雷市场前景更好的抗血栓药物。
普拉格雷化学结构式
5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶
是制备普拉格雷的一个关键中间体，它的结构式如下
关于它的合成方法目前有以下两种方法 方法1 :2008年9月，日本第一三共株式会社公开了一种5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法(公开号W02008108291A1，它的具体合成过程如下
背景技术：
普拉格雷
4<formula>formula see original document page 5</formula> 该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到环丙酮化合物，再在羰基的邻位引入一个卤原子，紧接着与5，6，7，7&-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶_2 (4H)-酮进行縮合，就可得到关键中间体5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)_2_氧_2， 4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶。 方法2 :2009年1月，捷克斯洛伐克Zentiva制药公司公开了一种5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法(公开号W02009006859A2)，它的具体合成过程如下
该方法是邻氟苯甲醛为起始原料，用三甲基腈基硅对其进行加成，然后与环丙基的格氏试剂进行反应，接着用甲磺酰基将其转化成甲磺酸酯，最后与方法一类似，与5， 6， 7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮进行縮合反应也可以得到关键中间体5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶。
上述两种方法的缺陷在于，都用到了反应条件比较苛刻，需要无水无氧操作的格氏反应。不仅如此，羰基邻位的卤代反应的选择性较差，产率较低，所用的试剂价格比较贵等不足之处都不利于工业化大生产。因此需要探索出一条经济，安全，适于工业化大生产的2_乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2_c)吡啶的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种简捷的普拉格雷的制备方法。本发明所用到的试剂廉价易得，反应条件温和，产率较高，避免涉及低温，高压等要求比较苛刻的反应条件，更适于工业化大生产。 本申请的发明人通过一系列条件的尝试和优化，最终找到了一种简捷、高效的2_乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2_c)吡啶的制备方法。我们采取的具体的技术方案如下 本发明提供了一种2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)_4， 5， 6， 7_四氢噻吩并(3，2-c)吡啶的制备方法，其包括如下步骤 步骤 一 式I化合物和式II化合物发生维悌希(Wittig)反应或者
Horner-Wadsworth-Emmons反应或者Ramberg-Backland反应，得到條化物III
I II 川 其中，式I中的取代基R和式II中的取代基W其中一个为甲醛基即-CHO，而另一
个如式IX所示；优选地，R为甲醛基即-CHO，而R1如式IX所示；
R2
。 b
R2——P—CH2——IX 这里，式IX中R2选自芳基、Cl-6烷基或者Cl-C6烷氧基，优选地，R2为苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、或叔丁氧基；X为氯、溴、或碘； 如下反应式所示，其中R2的定义如上
R2
步骤二 式III化合物在环氧化条件下发生环氧化反应，从而得到环氧化物IV
<formula>formula see original document page 7</formula> 步骤三式IV化合物与式V化合物发生取代反应得到式化合物VI<formula>formula see original document page 7</formula>
步骤四式VI化合物在氧化剂存在下发生氧化反应得到式化合物VII<formula>formula see original document page 7</formula> 在本发明的制备方法中，所述2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5，
6，7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶的制备方法在步骤四后进一步地包括步骤五 式VII化合物可按照现有技术中已知的方法如上述专利的方法，例如在乙酰化试
剂存在下反应，从而得到普拉格雷(prasugrel)即2_乙酰氧基_5_ ( a -环丙基羰基_2_氟
苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶，这里，所述的乙酰化试剂选自醋酸、醋酐、乙酰
氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，优选醋酸或醋酐，<formula>formula see original document page 7</formula> 在本发明所提供的上述方法中，其中，步骤一中，更优选地，R为甲醛基即-CHO，而R1为式IX所示残基，而且，残基式XI中R2都是苯基、丁基、或甲基；并且，步骤一的反应是在碱存在的条件下进行的，所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、或氨基钠等，优选叔丁醇钠和甲醇钠，更优选叔丁醇钠；所述的反应是在有机溶剂存在条件下进行的，所用的溶剂为苯，甲苯，四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，匿F，或乙腈等中的一种或者几种混合物，优选四氢呋喃和甲苯，更优选甲苯；反应温度取决于反应所选的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围，例如_80 IO(TC，优选-2(TC 室温。 本发明步骤二，反应所用的环氧化条件为过氧化氢、间氯过苯甲酸、过氧苯乙酸、Sharpless环氧化试剂、Shi环氧化试剂、和过氧化氢二异丙苯等中的一种或几种，优选过氧化氢；所述的反应是在溶剂中进行的，反应溶剂为能够溶解反应物且副反应发生比较少的溶剂。 本发明步骤三是在碱性条件下进行的，反应所用的碱性条件包括三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等，优选碳酸钾或三乙胺，更优选碳酸钾；所述反应是在溶剂中进行的，反应所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚等；反应温度取决于反应所选的溶剂，反应终点用TLC或者HPLC检测。 本发明步骤四，反应所用的氧化剂为PCC、 PDC、二氧化锰，0卯enauer试剂、Swern试剂、IBX试剂、DMP试剂、Jones试剂等，优选二氧化锰和PCC ;而且，所述的反应是在溶剂中进行的，反应所选溶剂为二氯甲烷或者三氨甲烷。反应终点用TLC板或者HPLC跟踪检测，需要进行仔细的柱层析，才能得到纯度较高的关键中间体。 以上所述的Sharpless环氧化试剂为过氧叔丁醇，四异丙氧钛，酒石酸二乙酯；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；PCC为氯铬酸吡啶鎗盐；PDC为重铬酸的吡啶鎗盐；0卯enauer试剂为三异丙氧基铝；Swern氧化为草酰氯，二甲基亚砜，三乙胺；IBX为邻碘酰基苯甲酸；DMP为三乙酰基高碘苯甲酸；Jones试剂为三氧化铬，硫酸，丙酮。 本发明提供2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶的新的制备工艺，反应条件温和，稳定，操作简单，易于实现工业化，提高了工艺的总收率，有效地降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施例方式
现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限定本发明的范围。
实施例1 在(TC下，向环丙基甲基三苯基膦氢溴酸盐II 40.0g(101mmo1)的THF(1000mL)溶液中加入叔丁醇钠11. 6g(110mmo1)，在此温度下反应30min后，再加入邻氟苯甲醛I12. 4g(50mmo1)，在室温下反应10h，TLC检测原料反应完全以后，加入饱和NH4C1淬灭反应，用Et0Ac萃取(3 X 1000mL).合并有机相之后用饱和食盐水洗涤，MgS04干燥，过滤，浓縮得到维悌希反应的粗产物III 13. 0g，收率80%。
实施例2 将实施例1得到的粗品III 12g(74mmo1)溶于700mLMe0H中，再慢慢向其中加入4M的Na0H 2. 5mL (lOmmol)，接着慢慢滴力口 30 %的H20210. 9mL (96,1)，滴加时间在2小时以上，滴加完以后，再在此温度下搅拌5小时，用TLC检测反应，原料反应完以后，加饱和Na2S03溶液淬灭反应，浓縮其中的Me0H溶剂，再用(^2(]12萃取(3X500mL).合并有机相之后用饱和食盐水洗涤，MgS04干燥，过滤，浓縮即得化合物IV 12g，收率91 % 。
实施例3 室温下，将化合物V 8. 7g(56mmo1)溶于500mL 二氯甲烷中，慢慢向其中加入K2C0315g(112mmo1)，加料时间在1小时以上，滴加完毕以后，在此温度下搅拌2小时，向反应体系中慢慢滴加实施例2中所生成的环氧化合物IV 10g(56mmo1)，滴加完以后，将反应体系加热回流20小时，冷却到室温，过滤，无水MgS04干燥，浓縮至干，然后用乙酸乙酯石油醚=3 : 1进行柱层析，即得羟基化合物VI 15.7g，收率84X。
实施例4将实施例3所得到的化合物VI 12g(36mmo1)溶于400mL 二氯甲烷中，然后向其中分批加入PCC 15. 5g(72mmo1)，室温下反应3小时，用HPLC检测原料消失，黑色混合物用300ml乙醚稀释，过滤，固体用乙醚洗涤，滤液用饱和食盐水洗，MgS04干燥，浓縮，用硅胶柱层析分离，乙酸乙酯石油醚(2 : 1)洗脱，得9. lg关键中间体VII，收率76X。
实施例5 在惰性气体保护下，将实施例4所得到的关键中间体VII 5g(15mmo1)溶于50mlDMF和lOmL醋酸酐中，加入少许浓硫酸，室温搅拌1小时，回流反应5小时，反应结束后向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层用饱和食盐水洗涤，MgS04干燥，减压蒸除溶剂，然后加入石油醚，析出类白色固体，用无水乙醚重结晶，得到2-乙酰氧基-5-(a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2_c)吡啶3. 63g，收率为65%。
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权利要求
一种2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶的制备方法，包括如下步骤步骤一式I化合物和式II化合物发生反应，得到烯化物III其中，式I中的取代基R和式II中的取代基R1其中一个为甲醛基即-CHO，而另一个如式IX所示；这里，式IX中R2选自芳基、C1-6烷基或者C1-C6烷氧基；X为氯、溴、或碘；步骤二式III化合物在环氧化条件下发生环氧化反应，从而得到环氧化物IV步骤三式IV化合物与式V化合物发生取代反应得到式化合物VI步骤四式VI化合物在氧化剂存在下发生氧化反应得到式化合物VIIFSA00000008851400011.tif,FSA00000008851400012.tif,FSA00000008851400013.tif,FSA00000008851400014.tif,FSA00000008851400021.tif
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤四后进一步地包括步骤五式VII化合物在乙酰化试剂存在下反应，从而得到普拉格雷。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所用的酰化试剂是醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，优选醋酸或醋酐。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤一中R为甲醛基即-CHO，而R1为式IX所示残基，而且，残基式XI中R2都是苯基、丁基、或甲基。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤四中所用的氧化条件为PCC氧化、PDC氧化、二氧化锰氧化、0卯enauer氧化、Swern氧化、IBX氧化、DMP氧化、Jones氧化的一种或者几种。
6. 根据权利要求l的方法，其中，步骤三中式VI化合物是在碱性条件下由化合物IV和化合物V縮合得到的。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，反应所用的碱性条件是指在三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾的一种或者几种存在的条件下。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤二中该反应所用的环氧化试剂为过氧化氢、间氯过苯甲酸、过氧苯乙酸、Sharpless环氧化试剂、Shi环氧化试剂、过氧化氢二异丙苯的一种或者几种。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤一的反应是在碱存在的条件下进行的。
10. 根据权利要求9的制备方法，其中，所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氨基钠中的一种或者几种。
全文摘要
本发明公开了一种全新的合成路线来制备2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩并(3，2-c)吡啶(其盐酸盐为普拉格雷)。通过关键的维悌希(Wittig)和环氧化反应来构筑其右边骨架，然后再用5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮打开环氧，氧化，烯醇化就可完成它的合成。反应条件温和，不需要低温，高压操作，不涉及易燃易爆的试剂，收率比以前的制备方法高，是一种经济实用的合成方法，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK101775025SQ20101010352
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者冯建鹏, 孙田江, 尹必喜, 张玉斌, 赵锋, 高中强 申请人:扬子江药业集团有限公司