专利名称：制备n-乙酰基-dl-环己基甘氨酸的方法
技术领域：
本发明属于有机化合物中间体制备技术领域，具体涉及一种制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法。
背景技术：
N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，结构式如下所示
N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸 N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸是一种有用的有机中间体，例如它可以用于合成一种新型环氧合酶(C0X-2)抑制剂Tilmacoxib(又称JTE-522)。而环氧合酶抑制剂是一类广泛应用于抗炎、解热、镇痛和抗风湿等疾病的治疗药物，其中Tilmacoxib(化学名4-(4-环己基-2-甲基-5-恶唑)-2-氟苯基磺酰胺)是由日本烟草株式会社研制开发的，它是一种
高选择性的环氧合酶抑制剂，还具有胃肠道副作用小、毒性低等特点，其结构式如下所示
Tilmacoxib(JTE-522) 目前关于N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的制备方法有一些报道，可以归纳如下
足各线一 (Ryo Akiyama等矛艮道于J. of Organometallic Chemistry 689，3806-3809(2004)):以环己基甲醛， 一氧化碳和乙酰胺为原料，溴化钯 三苯基膦为催化剂，在高温、高压下进行反应合成N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，该路线存在反应体系复杂，反应条件苛刻，压力高，且目标产物收率也较低。 路线二 (R.M.Gomez等报道于J.of Molecular Catalysis A :Chemical 170，271-271 (2001)):以环己烯和乙酰胺为原料，在氢气和一氧化碳环境下，以锑聚合物为催化剂，合成N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，该路线存在反应体系复杂，产物后处理复杂，难以工
3业化生产。 路线三(潘海港等报道于合成化学，9 (3) ，263-264 (2001)):以环己基溴为原料，在醇钠存在下，经过与丙二酸二乙酯发生烃化反应，再水解，酸化，脱羧制得环己基乙酸，后者再经溴化，氨解得到DL-环己基甘氨酸，在醋酐存在下发生乙酰化反应，最后才得到N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，该路线存在反应路线长，涉及原料多，最终目标产物的产率较低等不足。 路线四(Gerhang Breipohe等报道于美国专利7084250):以DL-苯甘氨酸为原料，在酸性体系中，用铑做催化剂，进行加氢还原，生成环己基甘氨酸，然后与乙酸酐反应生产N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，该合成路线虽然操作简便，目标产物收率高，但是加氢反应时用稀盐酸为溶剂，不仅对反应设备有一定的腐蚀作用，且会造成一定的环境污染，不环保；而且制备过程还必须使用特制的压力釜来进行反应，设备要求高；且反应过程使用价格相对较昂贵的铑催化剂，增加了生产成本。
发明内容
本发明针对现有技术的上述不足，提供一种反应条件温和，反应路线短，反应体系简单，降低生产成本，同时减少三废排放，且目标产物收率高的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法。 为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为一种制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，先将原料DL-苯甘氨酸在催化剂作用下，通过在其苯环上加氢还原反应生成DL-环己基甘氨酸，然后将得到的DL-环己基甘氨酸与乙酸酐进行反应生成目标产物N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸。下图表示本发明制备方法的化学反应路线图
O 本发明制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其具体包括如下步骤
(1)将原料DL-苯甘氨酸溶解在碱性水溶液中，然后加到氢化釜(氢化压力釜)中，再加入适量的钌催化剂，然后在釜内温度25 10(TC、压力1.5 5. OMPa下反应；反应完成后将氢化釜中温度降至常温，放空，出料，所得物料过滤收集滤液，所得滤液经酸化后，再经过滤、洗涤、干燥，得到DL-环己基甘氨酸； (2)将步骤(1)所得到DL-环己基甘氨酸溶解在碱性水溶液中，冷却到-5 15°C，然后加入乙酸酐，之后保温反应1小时，保温温度为_5°C 15t:，再常温反应2 3小时，然后酸化，过滤，干燥，得到目标产物N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸。 步骤(1)所述的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱，优选为氢氧化钠。 步骤(1)所述的碱性水溶液的浓度为0. 75 1. 0Omol/L，优选为0. 85 0. 90mo1/
4L，其用量为每lg DL-苯甘氨酸使用碱性水溶液5 20mL，优选为8 12mL。 步骤(1)所述的钌催化剂为钌含量为2. 5% 15. 0%的炭载钌催化剂，优选为钌
含量为5.0% 10.0%的炭载钌催化剂。 步骤(1)所述的炭载钌催化剂的用量为每100g DL-苯甘氨酸使用催化剂3 15g，优选为5 10g。 步骤(1)所述的反应温度优选50 70°C 。
步骤(1)所述的反应压力优选2. 5 3. 5MPa。 步骤(2)所述的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱，优选氢氧化钠。 步骤(2)所述的碱性水溶液的浓度为1. 0 3. Omol/L，优选为2. 0 2. 5mol/L，其用量为每lg DL-环己基甘氨酸使用碱性水溶液10 30mL，优选为15 20mL。
步骤(2)中DL-环己基甘氨酸与乙酸酐的摩尔比为1 : 1.0 5.0，优选为1 : 2. 5 3. 0。 步骤(2)所述的冷却温度为优选为5°C l(TC 。
本发明的优点和有益效果 1.本发明采用廉价的钌催化剂代替价格相对昂贵的铑催化剂，因此降低了生产成本；并在碱性体系中进行氢化反应生成DL-环己基甘氨酸，而没有使用酸性物质，因此，减少了对设备的腐蚀，减少了废弃有害物质的排放，更加安全、环保。 2.本发明的目标产物收率高，制备步骤简单、易操作，且反应条件温和，对设备无特殊要求，易于工业化生产。 3.本发明的反应体系简单，反应路线短，产物后处理简单。
具体实施例方式
为了充分说明本发明的制备方法，以下实施例仅供举例说明和特例代表，不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 (l)DL-环己基甘氨酸的制备
将140g氢氧化钠溶解在4000mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上述的氢氧化钠水溶液中加入400g DL-苯甘氨酸，搅拌使全部溶解，然后倒入IOL氢化压力釜中，再向压力釜中加入73.7g 5%炭载钌(含水率为67.42%，购自临海保宏有色金属有限公司)，关好氢化压力釜阀门。然后用氮气置换釜内的空气3次，再用氢气置换3次。然后将压力釜内升温至6(TC，通入氢气调节釜内压力为3. OMPa，搅拌，进行氢化反应，反应至釜内压力不再变化，再老化1小时(保温反应1小时)，总反应时间5 7小时反应完全。将氢化压力釜内温度降到常温，停止搅拌，放空，出料，所得物料过滤收集滤液，所得滤液用30%盐酸酸化，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到399. 5g DL-环己基甘氨酸，收率为96. 03% 。 (2)N_乙酰基-DL-环己基甘氨酸的制备
<formula>formula see original document page 6</formula> 将135g氢氧化钠溶解在1600mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上 述的氢氧化钠水溶液中加入100g DL-环己基甘氨酸，搅拌使全部溶解，然后用冰水浴将其 冷却到8t:时开始滴加150ml乙酸酐，期间控制温度在l(TC以下，滴完后，再保温反应1小 时，然后撤掉冷浴，回复到常温，在常温继续反应2 3小时，经取样检测原料反应完全，然 后加入30%盐酸进行酸化，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到121. 5g白色粉末状的N-乙酰 基-DL-环己基甘氨酸，收率为95. 8%，mp :195. 9 196. 6°C 。取少量产品经乙醇重结晶，得 白色针状晶体。熔点196. 2 197. 7。C，红外(KBr) :3339. 31， 2928. 13， 1700. 34， 1615. 10， 1560. 99。
实施例2 (l)DL-环己基甘氨酸的制备
将200g氢氧化钠溶解在5500mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上述 的氢氧化钠水溶液中加入500g DL-苯甘氨酸，搅拌使全部溶解，然后倒入IOL氢化压力釜 中，再向压力釜中加入138. 12g 8%炭载钌(其含水率为67.42%)，关好氢化压力釜阀门。 然后用氮气置换釜内的空气3次，再用氢气置换3次。然后将压力釜内升温至70C，通入氢 气调节釜内压力为3. 5MPa，搅拌，进行氢化反应，反应至釜内压力不再变化，再老化1小时 (保温反应1小时)，总反应时间5 7小时反应完全。将氢化压力釜内温度降到常温，停 止搅拌，出料，所得物料过滤收集滤液，所得滤液用30%盐酸酸化，析出固体，过滤，水洗，烘 干，得到497. 5g DL-环己基甘氨酸，收率为95. 80% 。
(2)N_乙酰基-DL-环己基甘氨酸的制备
<formula>formula see original document page 6</formula>
将170g氢氧化钠溶解在2000mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上述 的氢氧化钠水溶液中加入200g DL-环己基甘氨酸，搅拌使全部溶解，用冰水浴冷却到8°C 时开始滴加390ml乙酸酐，期间控制温度在10°C以下，滴完后，再保温反应1小时，然后撤掉 冷浴，常温继续反应约2 3小时，经取样检测原料反应完全。然后加入30%盐酸进行酸 化，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到241. 64g白色粉末状的N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸， 收率为95.2%。
实施例3 (l)DL-环己基甘氨酸的制备
将70. 5g氢氧化钠溶解在2000mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上 述的氢氧化钠水溶液中加入300g DL-苯甘氨酸，搅拌使全部溶解，然后倒入5L氢化压力釜 中，再向压力釜中加入36. 8g钌含量为4%的炭载钌催化剂(其含水率为67. 42% )，关好 氢化压力釜阀门。然后用氮气置换釜内的空气3次，再用氢气置换3次。然后将压力釜内 升温至55t:，通入氢气调节釜内压力为2. 4MPa，搅拌，进行氢化反应，反应至釜内压力不再 变化，再老化1小时(保温反应1小时)，总反应时间5 7小时反应完全。将氢化压力釜 内温度降到常温，停止搅拌，出料，所得物料过滤收集滤液，所得滤液用30%盐酸酸化，析出 固体，过滤，水洗，烘干，得到302. 30g DL-环己基甘氨酸，收率为97. 02% 。
(2)N_乙酰基-DL-环己基甘氨酸的制备
O 将135g氢氧化钠溶解在1600mL水中，搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液，然后向上述 的氢氧化钠水溶液中加入100g DL-环己基甘氨酸，搅拌使全部溶解，用冰水浴冷却到8t: 时开始滴加120ml乙酸酐，期间控制温度在10°C以下，滴完后，再保温反应1小时，然后撤掉 冷浴，常温继续反应约2 3小时，取样检测原料反应完全。然后加入30%盐酸进行酸化， 析出固体，过滤，水洗，烘干，得到121. 8g白色粉末状的N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸，收率 为96. 02%。
权利要求
一种制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于包括如下制备步骤(1)将原料DL-苯甘氨酸溶解在碱性水溶液中，然后加入到氢化釜中，再向氢化釜中加入钌催化剂，在釜内温度25～100℃、压力1.5～5.0MPa下反应；反应完成后将氢化釜中温度降至常温，放空，出料，所得物料过滤收集滤液，所得滤液经酸化后，再经过滤、洗涤、干燥，得到DL-环己基甘氨酸；(2)将步骤(1)所得到DL-环己基甘氨酸溶解在碱性水溶液中，冷却到-5～15℃，然后加入乙酸酐，之后保温反应1小时，保温温度为-5℃～15℃，再常温反应2～3小时，然后经酸化，过滤，干燥，得到目标产物N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸。
2. 根据权利要求1所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
3. 根据权利要求2所述的制备^乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的碱性水溶液的浓度为0. 75 1. 0Omol/L。
4. 根据权利要求3所述的制备^乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的碱性水溶液的用量为每lg DL-苯甘氨酸使用碱性水溶液5 20mL。
5. 根据权利要求1所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的钌催化剂为钌含量2. 5% 15. 0%的炭载钌催化剂。
6. 根据权利要求S所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的钌催化剂的用量为每100g DL-苯甘氨酸使用催化剂3 15g。
7. 根据权利要求1所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(2)所述的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8. 根据权利要求7所述的制备^乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(2)所述的碱性水溶液的浓度为1. 0 3. Omol/L。
9. 根据权利要求8所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(2)中所述的DL-环己基甘氨酸与碱性水溶液，其用量为每lg DL-环己基甘氨酸使用碱性水溶液10 30mL。
10. 根据权利要求1所述的制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，其特征在于步骤(2)所述的DL-环己基甘氨酸与乙酸酐的摩尔比为1 : 1. 0 5. 0。
全文摘要
本发明公开一种制备N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸的方法，包括如下步骤(1)将DL-苯甘氨酸溶解在碱性水溶液中，然后加入到氢化釜中，再向氢化釜中加入钌催化剂，在釜内反应；反应完成后降温，放空，出料，所得物料滤除催化剂，所得滤液酸化后，经过滤、洗涤、干燥，得到DL-环己基甘氨酸；(2)将步骤(1)所得到DL-环己基甘氨酸溶解在碱性水溶液中，冷却到-5～15℃，然后加入乙酸酐，之后保温反应1小时，再常温反应2～3小时，然后酸化，过滤，干燥，得到目标产物N-乙酰基-DL-环己基甘氨酸。本发明的制备方法具有反应条件温和，反应路线短，反应体系简单，生产成本低，同时三废排放少，且目标产物收率高的优点。
文档编号C07C231/12GK101774942SQ20101010385
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者丁晓敏, 吴婷婷, 章毅, 陈金虎, 黄小波 申请人:宁波武盛化学有限公司