专利名称：3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种制备噁唑垸酮抗菌 剂利奈唑胺的关键中间体3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法
背景技术：
利奈唑胺是一种新型噁唑烷酮类抗菌剂，虽然国内外关于利奈唑胺的合成 报道路线很多，但是3-氟-4吗啉基苯胺是合成所必需的中间体。
3_氟_4吗啉基苯胺的制备方法，现有技术中是采用3，4-二氟硝基苯为原料， 经过吗啉取代和硝基还原(参见[1Steven JB, Douglas KH， Michael RB， etal. JMedChem， 1996, 39(3): 673—679. [21:中国药物化学杂，2003年 2月，总51期)，所述二步合成路线的方法之缺点有二
(1) 3，4-二氟硝基苯的价格较贵，20万元/吨左右；
(2) 该路线中吗啉取代反应中反应离去基团为氟离子，含氟废水的后处理比 较复杂。
发明内容
本发明目的是提供一种3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是3-氟-4吗啉基苯胺的制备方 法，包括以下步骤
(1) 还原邻氟硝基苯得到邻氟苯胺；
(2) 将邻氟苯胺和脱酸剂加到有机溶剂中，然后在100 150C将双取代乙 醚缓慢加入反应体系，加料完毕后，在100 200'C下搅拌反应制备邻氟-吗啉 基苯；
(3) 以质量分数65% 98%的硝酸为硝化剂，以乙酸为溶剂，将步骤(2)所得 邻氟-吗啉基苯进行硝化反应得到3-氟-4-吗啉基硝基苯；
(4) 还原步骤(3)所得3-氟-4-吗啉基硝基苯，得到3-氟-4吗啉基苯胺。上述技术方案中，步骤(1)和步骤(4)所述还原反应涉及苯环上硝基还原成氨 基，还原方法可以选用催化加氢还原法或化学还原剂还原法。催化加氢还原 法中的催化剂选自雷尼镍、钯碳或氧化铂中的一种，优选雷尼镍；催化剂的 用量为反应物质量的1% 10°/。。化学还原剂还原法中的还原剂选自铁粉、 锌粉、硫化钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种，优选铁粉或硫化钠。因为铁 粉催化反应完成后会生成铁泥，后处理比较复杂，而雷尼镍催化剂则可以方便 地循环利用，所以最优选的还原方法是催化加氢还原法，并且催化剂选用雷尼 镍，催化剂的用量为反应物质量的1% 5°/。。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述双取代乙醚的化学结构式为-X/^Q/ X，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯(X=OS02CH3)、苯
磺酸酯(X=OS02C6H5)或对甲苯磺酸酯(X=OS02C6H4CH3-p)中的一种，X 为离去集团，因此，综合考虑反应活性以及离去的难易程度，优选氯、甲苯磺 酸酯或甲磺酸酯中的一种；
上述技术方案中，步骤(2)中，邻氟苯胺与双取代乙醚的物质的量的比为 1:1 1:2，并且小于等于1:1.5,优选为1:1.5;工业生产中，可以通过髙位 槽将双取代乙醚加入反应体系中。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙二醇、丙二醇、二乙 二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇甲 醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO);优选乙二醇；所述有机溶剂的要 求为能够溶解邻氟苯胺和双取代乙醚，但不溶解脱酸剂，反应过程中，反应在 有机溶液相中进行，脱酸过程是发生在有机溶液相和脱酸剂固相之间；所述溶 剂的用量根据本领域技术人员公知的常规用量， 一般为按照质量比，邻氟苯 胺有机溶剂=1:4 1:6。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述脱酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠或碳酸氢钾中的一种；因为碳酸氢钠或碳酸氢钾在脱酸过程中会产生水，会 影响反应的产率，所以所述脱酸剂优选碳酸钠或碳酸钾中的一种；脱酸剂的 用量应保证可以除去反应过程中产生的氢离子。
上述技术方案中，步骤(2)中，反应温度优选130 160X:;可以使用相转
5移催化剂，也可以不使用相转移催化剂，所述相转移催化剂选自季铵盐相转 移催化剂或烷基磺酸盐催化剂中的一种。
上述技术方案中，步骤(3)中，所述硝化反应，如果使用本领域技术人员常 用的方法(以卣代烃为溶剂，以硝酸或者硝酸和硫酸的混酸为硝化剂)，无法 得到目标产物，因此，本发明人小组创造性地以乙酸为溶剂，以质量分数为 65%~98%的硝酸为硝化剂，才使硝化反应得以顺利发生；现有技术中，硝化 剂的用量一般都需要大量过量，而本发明中，邻氟-吗啉基苯与硝酸的物质的 量的比大于等于1:0.8，优选为l:l。
因为硝化反应是放热反应，为了更好的控制硝化反应，防止副产物大量生 成，所以优选的反应温度为0 25C。
上述整个方法的反应过程如下所示:
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
1. 本发明以邻氟硝基苯为起始反应物，该原料价格低廉(4 4.5万元/ 吨)，因此，可以降低生产成本。
2. 本发明制备过程中不产生含氟废水，环境污染小，对环境友好。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，这些实施例仅是用于说明本发 明，而不是对本发明范围的限制 实施例一
(1) 在装有滴加和回流装置的250ml反应瓶中加入lOOml水、质量分数36% 盐酸1.44g(0.04mo1)、铁粉22.3g(0.4mo1)，在回流下慢慢滴加邻氟硝基苯 14.1g(0.1mo1),加毕回流2小时，冷却于50'C,加入100ml甲苯，过滤，滤 饼用20ml甲苯洗漆一次，弃铁泥。分层，水层用50ml甲苯萃取一次，合并 甲苯层，减压浓縮、精馏得邻氟苯胺10g，收率90%。
(2) 将步骤(1)所得邻氟苯胺66g(0.6mo1)，溶解于300ml乙二醇中，然后加入99g (0.92mol)无水碳酸钠，在140汇滴加127.5g(0.9mol)二氯乙醚，滴毕， 在150X:搅拌5小时使反应完全，冷却于50'C，用2X100ml甲苯萃取，甲苯 层用3X100ml水洗涤，得到邻氟-吗啉基苯的甲苯溶液。减压浓缩、精馏得到 81g邻氟-吗啉基苯，收率75%。
(3) 将步骤(2)所得邻氟-吗啉基苯54.3g (0.3mol)，溶在150ml冰醋酸中，在 冰浴冷却下，滴加质量分数68%浓硝酸28g (0.3mol)，滴毕，在室温搅拌2 小时使反应完全。加入700ml水，搅拌l小时，抽滤，水洗，得到固体48.5g， 收率71.5%。
(4) 在装有回流冷凝管的250ml反应瓶中加入50ml水和34.5g (0.44mol) 工业硫化钠(62~68%),搅拌加热溶解，在90"慢慢加入步骤(3)所得3-氟-4-吗 啉基硝基苯50g C0.22mo1),加毕，再加热回流2.5小时使反应完全。冷却于 30TC过滤，得粗品。将粗品溶在20。/。的乙醇水溶液中重结晶，得到纯度为99.5%
(HPLC) 3-氟-4-吗啉基苯胺36.8g，收率85%。 实施例二
(1) 在200ml的高压釜中加入20g (0.142mol)邻氟硝基苯、130ml甲醇、lg 雷尼镍，调节氢压为20个大气压，在室温下搅拌10小时，使反应完全。过滤 得到反应液，滤液减压浓縮、精馆得到油状物14.2g。收率在90%。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将乙二醇用二乙二醇二 甲醚溶剂代替，得到86g邻氟-吗啉基苯，收率80%。
(3) 按照实施例一步骤(3)制备邻氟-吗啉基硝基苯的方法，将质量分数68% 浓硝酸用质量分数98。/。发烟硝酸代替，得到固体57.7g，收率85%。
(4) 将步骤(3)所得3-氟-4- (l-吗啉基)-硝基苯50g (0.22mol)， 500ml甲醇， 2g兰尼镍加到1000ml的髙压釜中，调节氢压到20个大气压，在室温下搅拌 8小时，使反应完全。过滤得到反应液，滤液减压浓縮，得到3-氟-4-吗啉基苯 胺39g，收率90%。
实施例三
(1) 按照实施例二步骤(l)的催化加氢还原方法，将雷尼镍用钯碳代替。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将无水碳酸钠用无水碳 酸钾代替，得到80g邻氟-吗啉基苯，收率74.3%。(3) 同实施例一步骤(3)。
(4) 同实施例二步骤(4)。 实施例四
(1) 按照实施例一步骤(l)的化学还原剂还原法，
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将二氯乙醚用二乙二醇 双对甲苯磺酸酯代替，得到85.9g邻氟-吗啉基苯，收率79.8%。
(3) 同实施例二步骤(3)。
(4) 同实施例一步骤(4)。 实施例五
(1) 按照实施例二步骤(l)的催化加氢还原方法，将雷尼镍用氧化铂代替，催 化剂用量为2g。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将二氯乙醚用二乙二醇 双甲磺酸酯代替，得到88.3g邻氟-吗啉基苯，收率82%。
(3) 同实施例一步骤(3)。
(4) 同实施例一步骤(4)。 实施例六
(1) 同实施例一步骤(l)。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将无水碳酸钠用碳酸氢 钠代替，得到43g邻氟-吗啉基苯，收率40%。(收率低的原因碳酸氢钠高温 下会分解，产生等摩尔的水，对反应有影响)
(3) 同实施例二步骤(3)。
(4) 同实施例一步骤(4)。 实施例七
(1) 同实施例二步骤(l)。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将乙二醇用DMF代替， 得到84g邻氟-吗啉基苯，收率78.1%。
(3) 同实施例二步骤(3)。
(4) 同实施例二步骤(4)。 实施例八(1) 同实施例一步骤(l)。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将乙二醇用THF代替， 将二氯乙醚用二乙二醇双甲磺酸酯代替，得到80g邻氟-吗啉基苯，收率74.3y。。
(3) 同实施例一步骤(3)。
(4) 同实施例一步骤(4)。 实施例九
(1) 同实施例二步骤(l)。
(2) 按照实施例一步骤(2)制备邻氟-吗啉基苯的方法，将滴加温度保持在100 X:，保温反应也保持在100"，得到37.7g邻氟-吗啉基苯，收率35%。(收率 低的原因原料反应不完，没有足够的热能。)
(3) 按照实施例一步骤(3)制备3-氟-4-吗啉基硝基苯的方法，将硝化温度提髙 到60TC，得到固体28.5g，收率42%。(收率低的原因髙温下多硝化产物多。 且高温硝化有一定的危险性)。
(4) 同实施例二步骤(4)。
实施例十
(1) 同实施例一步骤(l)。
(2) 同实施例五步骤(2)。
(3) 同实施例二步骤(3)。
(4) 同实施例二步骤(4)。
权利要求
1.一种3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)还原邻氟硝基苯得到邻氟苯胺；(2)将邻氟苯胺和脱酸剂加到有机溶剂中，然后在100～150℃将双取代乙醚缓慢加入反应体系，加料完毕后，在100～200℃下搅拌反应制备邻氟-吗啉基苯；(3)以质量分数65％～98％的硝酸为硝化剂，以乙酸为溶剂，将步骤(2)所得邻氟-吗啉基苯进行硝化反应得到3-氟-4-吗啉基硝基苯；(4)还原步骤(3)所得3-氟-4-吗啉基硝基苯，得到3-氟-4吗啉基苯胺。
2. 根据权利要求l所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述双取代乙醚的化学结构式为x^^Q^ X,其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯中的一种。
3. 根据权利要求l所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(2)中，邻氟苯胺与双取代乙醚的物质的量的比为1:1 1:2。
4. 根据权利要求1所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(2)中，所述有机溶剂选自乙二醇、丙二醇、二乙二醇、乙二醇甲醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚、二 乙二醇乙醚、二乙二醉二乙醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。
5. 根据权利要求4所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(2)中，所述溶剂为乙二醇。
6. 根据权利要求l所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(2)中，所述脱酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
7. 根据权利要求1所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(2)中，反应温度为130 160匸。
8. 根据权利要求1所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(3)中，邻氟-吗啉基苯与硝酸的物质的量的比大于等于1:0.8。
9. 根据权利要求8所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步 骤(3)中，邻氟-吗啉基苯与硝酸的物质的量的比大于等于1:0.8，并且小于等 于1:1.5。
10. 根据权利要求9所述3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，邻氟-吗啉基苯与硝酸的物质的量的比为1:1。
全文摘要
本发明属于一种药物中间体的制备方法，公开了一种3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法，包括以下步骤(1)还原邻氟硝基苯得到邻氟苯胺；(2)将邻氟苯胺和脱酸剂加到有机溶剂中，然后在100～150℃将双取代乙醚缓慢加入反应体系，加料完毕后，在100～200℃下搅拌反应制备邻氟-吗啉基苯；(3)以质量分数65％～98％的硝酸为硝化剂，以乙酸为溶剂，将步骤(2)所得邻氟-吗啉基苯进行硝化反应得到3-氟-4-吗啉基硝基苯；(4)还原步骤(3)所得3-氟-4-吗啉基硝基苯，得到3-氟-4吗啉基苯胺。由于本发明以邻氟硝基苯为起始反应物，该原料价格低廉因此，可以降低生产成本。同时本发明制备过程中不产生含氟废水，环境污染小，对环境友好。
文档编号C07D295/135GK101659645SQ20091018240
公开日2010年3月3日 申请日期2009年9月14日 优先权日2009年9月14日
发明者吴和明, 朱崇泉, 沈建伟 申请人:苏州敬业医药化工有限公司