专利名称：一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3， 5-三溱的制备方法，其主要 用作肽偶合试剂。
背景技术：
2-氯-4， 6-二甲lL^-l, 3， 5-三嗪(下文简称二取代三嗪)最早在1987 年被用作合成肽键过程中的偶合试剂，其偶合效率和收率高，而且能够保持 反应物原有的旋光性，被认为是一种稳定的而且活性极强的肽(缩氨酸)偶 合试剂，也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合 试剂，二取代三嗪的价格相当低廉。
授权公告为CN100379729C，名称为《硝基化合物及其在培美曲塞制备 中的应用》的中国发明专利公开了培美曲塞二钠的合成方法，路线中用二取 代三溱作为肽偶合试剂，并且收到了良好的效果。目前，国内有两家乂>司有 二取代三溱产品出售1、北京精益化工有限7〉司，其产品为小量试剂级，没 有给出技术指标；2、常州武进卜戈化工有限公司，产品含量不高，没有达到 合成培美曲塞原药的标准。国外除礼来公司以外，其他公司一般都是实验室 自己合成小试使用，未见大量生产的报道。礼来公司最早将二取代三嗪用于 合成培美曲塞，从而大大拓展了二取代三嗪的市场，因为这个发现，4吏得后 来很多包含多肽或者有类似结构的新药合成中，如依替米贝，都应用二取代 三溱作为偶合试剂，并且收到很好的效果。依替米贝(ezetimibe,艾泽庭， Ezetrol)是一种新型的降脂药，美国FDA于2002年批准上市。2004 ^l替 米贝荣获在波士顿举行的第3届美国药理学年度颁奖大会授予的"年度心血 管药物"。到2008年底，依替米贝销售额至少可达5亿美元。鉴于国内外市 场对于二取代三嗪的需求，急需开发一种生产方〗更，成本低的工艺方法来生 产2-氯-4, 6-二甲lL^-l, 3， 5-三溱，以满足市场的需求。
目前的二取代三溱的合成方法主要有两种， 一种是用三聚氯氰、碳酸钠、 甲醇和水作为原料合成2-氯-4， 6-二曱氧基-l， 3， 5-三嗪的方法 (J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反应过程需加热回流，副产物单取 代三溱和三取代产物三溱的含量高，因此合成目标产物的成本加大，不能满 足工业化需求。
另一种是用三聚氯氰，甲醇钠作为原料，曱苯作溶剂合成2-氯-4， 6-二曱
31^-1， 3， 5-三漆的方法(J.Mater.Chem.，2000,10,867-871.)。此方法缺点是 单取代三臻和三取代三,的产物含量高，反应过程需要降温，用作溶剂的曱 苯毒性大，后处理也比乾寐烦。此方法也不适合工业化生产。
本发明提供一种2-氯-4, 6-二甲狄-1， 3， 5-三溱的制备方法，目的是 解决现有2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3, 5-三溱的制备方法副产物含量高和不适 合工业化生产的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是 一种2-氯-4, 6-二甲lt^-l， 3， 5-三溱的制备方法，主要由下列步骤构成
第一步将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-P-环糊精混合均匀， 得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1:3 ~ 1:10;
第二步在0~30*€条件下，向第一步得到的反应液中緩慢滴加溶有三聚 氯氰的曱醇溶液，生成单取代三溱，反应方程式如下
其中，三聚氯氰与曱醇的质量比为0.3 ~ 0.6:1，三聚氯氰与碳酸氬钠的质 量比为0.7 ~ 0.9:1;
第三步将温度升高至35 70X:，使第二步生成的单取代三溱继续反应 生成二取代三溱，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下
上述技术方案中的有关内容解释如下
1、 上述方案中，将所述K戈三溱的混合物冷却至25X:,用水洗不溶性 物质，然后离心得到固体即为二取代三噪粗品。
2、 上述方案中，将所述二取代三噪粗品加入到石油醚中，加热升温使其 完全溶解，然后水洗分液两次，分掉7jc层，有机相冷却结晶后干燥得二取代 三嚷，其中二取代三溱与石油醚的质量比例为32 ~ 38:100。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技^M目比具有下列优点和效果 1、本发明加入羟丙基-P-环糊精作为催化剂，由于羟丙基-P-环糊精对
发明内容反应物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反应。并且羟丙基-P-环糊精作为一种添加剂，对反应起到了催化作用。因此产物二取代三溱收 率大幅度上升，单取代三溱和三取代三溱显著降低，并且缩短了反应时间， 对反应温度的要求也没有不加入羟丙基-P-环糊精时那么严格。
2、 本发明通过改变原料、新增一种新型环状大分子催化剂羟丙基-P-环 糊精(HP- P -CD )和改变加料方式，降低温度和反应时间，将目标产物含量 提高到99.0%以上。关^i控制了杂质单取代、三取代三嗪的含量小于0.1%, 使得产品可以直接用于原药的合成。这种直接生产高纯度的二取代三嗪的技 术填补国内这方面技术的空白。
3、 本发明在加料方式上选用先加入水、碳酸氢钠和催化剂羟丙基-P-环 糊精，然后在室温(0~300下滴加三聚氯氰的曱醇溶液，不需要人为降温。
4、 本发'明本工艺采用新的跟踪反应方法(气相跟踪)，使得单取代三取 代杂质小于0.1%,产物二取代三溱可直接用于制造原药和成药。
5、 本发明采用重结晶的纯化方法，使用石油醚作为溶剂，产品纯度大于 99%，石油醚可以回收再利用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述
实施例一 一种2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三溱的制备方法 所用材料三聚氯氰240kg;羟丙基-P-环糊精(HP-P-CD): 18Kg; 曱醇600kg;碳酸氢钠327kg;水100kg;石油醚600kg
工艺流程(l)合成反应2000L反应釜洁净，尾气吸收装置到位，温 度计等显示正常。向反应釜中加入碳酸氢钠327kg,水100kg，催化量的 催化剂HP- P -CD 18Kg，然后将240kg三聚氯氰溶于600Kg曱醇中，搅拌使 三聚氯氰完全溶解。(25-30C)下往反应体系中慢慢滴加三聚氯氰的甲醇溶 液，滴加过程始终控制反应温度为25-30"C。这时反应体系有大量气泡生成(緩 慢滴加，控制反应温度以免反应过于剧烈，因为反应体系有大量C02生成， 会引起冲料)。全部加完后，在25 30"C下反应1小时，(同时气相跟踪原料 反应情况)，当原料已经反应完全(为单取代产物)时，慢慢升高反应体系的 温度到40*C (40-70X:)度，M体系中有大量白色粘稠物生成，反应3小时 后气相 反应情况，若单取代产物未全部反应为双取代产物则每1个小时 气相跟踪检测反应一次。当单取代产物含量达到3"/。以下时，每半小时气相跟 踪反应一次，直到单取4JC^应产物含量在0.1。/。左右(结束反应，整个期间的反应时间约为8-9小时，根据气相的检测结果来定)。
(2) 水洗离心将反应混合物冷却到251C左右，然后将^混合物(分 批水洗)加入7JC解釜中(2000L蚤中加入约600L水降温到IOC (0-10度) 以下水洗，反应混合物中会有大量白色不溶物。然后用大量水不断冲洗不溶 物，水洗完毕后搅拌10-15分钟后离心。离心后7jC层除去反应体系的无机盐， 回收催化剂HP-P-CD。离心后的白色固体即为二取代三秦粗品。合并几次分 批水洗，离心后的粗品，然后进行重结晶。
(3) 重结晶离心完毕后，将二取代三溱粗品加入到600kg石油醚中， 加热升温使其完全溶解，水洗分液两次，分掉水层，有M目冷却结晶，有大 量白色固体析出，过滤得白色产品。然后将白色产品加入双锥中干燥。石油 醚母液蒸发浓缩得粗品，然后加入反应釜中，再加入适量的石油醚加热升温 使其溶解，水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶，过滤得白色产品， 加入双锥中千燥后得产品(石油醚母液常压蒸馏回收，约能回收石油醚 400kg)。两次产品总重量214kg左右，产率为93%，含量>99%。产品为白 色固体！(干燥时间约为12小时~15小时)。
实施例二 一种2-氯-4, 6-二曱|^-1, 3， 5-三溱的制备方法 一种2-氯-4, 6-二甲lL基-l， 3, 5-三溱的制备方法，由下列步骤构成 第一步将碳酸氲钠、水和催化量的催化剂羟丙基-0-环糊精混合均匀，
得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1:9;
第二步在10 15X:条件下，向第一步得到的反应液中緩慢滴加^T三
聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三溱，反应方程式如下
其中，三聚氯氰与曱醇的质量比为0.35:1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量 比为0.9:1;
第三步将温度升高至65t:，使第三步生成的单取代三溱继续反应生成 二取代三唤，得到含有二取代三溱的混合物，其反应方程式如下
6第四步将所述二取代三嗪的混合物冷却至25C用水洗不溶性物质， 然后离心得到固体即为二取代三溱粗品。
第五步将所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶 解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三溱， 其中二取代三溱与石油醚的质量比例为35:100。
实施例三 一种2-氯-4, 6-二曱lL^-l， 3， 5-三溱的制备方法
一种2-氯-4， 6-二甲|^-1, 3, 5-三溱的制备方法，由下列步骤构成
第一步将碳酸氲钠、水和催化量的催化剂羟丙基-P-环糊精混合均匀， 得到反应液，其中，水与碳酸氲钠的质量比为1:4;
第二步在20X:糾下，向第一步得到的反应液中緩慢滴加絲三聚氯 氰的曱醇溶液，生成单取代三嗪,；
其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.6:1，三聚氯氰与碳酸氬钠的质量比 为0.7:1;
第三步将温度升高至40C使第三步生成的单取代三噪继续^^应生成 二取代三溱，得到^^有二取代三溱的混合物。
第四步将所述二取代三溱的混合物冷却至25X:,用水洗不溶性物质， 然后离心得到固体即为二取代三溱粗品。
第五步将所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶 解，然后水洗分液两次，分掉7jc层，有才;i^目冷却结晶后干燥得二取代三溱，
其中二取代三溱与石油醚的质量比例为38:100。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项 技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保 护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明 的保护范围之内。
权利要求
1、一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其特征在于主要由下列步骤构成第一步将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；第二步在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；第三步将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下
2、 根据权利要求1所述的2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三唤的制备方法， 其特征在于将所述二取代三漆的混合物冷却至25"C，用水洗不溶性物质，然 后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。
3、 根据权利要求2所述的2-氯-4， 6-二曱lL^-l， 3, 5-三溱的制备方法， 其特征在于将所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解， 然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三溱，其中二 取4戈三漆与石油醚的质量比例为32~38:100。
全文摘要
一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，主要由下列步骤构成第一步将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；第二步在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；第三步将温度升高至35～70℃，使第三步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。本发明所使用的原料价格低廉，生产材料成本降低。本发明与现有技术相比，其工艺操作简单，目标产物收率更高，更适合工业化生产。
文档编号C07D251/26GK101624379SQ20091018198
公开日2010年1月13日 申请日期2009年7月29日 优先权日2009年7月29日
发明者万学明, 于清萍, 立 章, 莉 许 申请人:苏州永拓医药科技有限公司