专利名称：制备4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法和中间体，所述化合物具有作为5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂的活性。
背景技术：
疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的令人不适的感觉和情绪经历，或根据上述损伤来描述(国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain ； IASP)，疼痛术语(Pain Terminology)).慢性疼痛持续期超过急性疼痛或超过损伤愈合的预期时间(美国疼痛学会(American Pain Society). “初级护理情形中的疼痛控制O^ain Control in the Primary Care Setting) ” . 2006 :15)。神经痛是由神经系统中的原发性病变或机能障碍引起或造成的疼痛。当病变或机能障碍影响周围神经系统时出现周围神经痛，并且当病变或机能障碍影响中枢神经系统时出现中枢神经痛(IASP)。目前使用若干种类型的治疗剂来治疗神经痛，包括例如三环抗抑郁剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、钙离子通道配体(例如，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和类鸦片激动剂(例如，吗啡(morphine)、 氧可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(Ievorphanol)禾口曲马多(tramadol))。本文中所述的4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物通过结合5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体来抑制5-羟色胺与去甲肾上腺素的再摄取。需要制备所述化合物的有效方法。
发明内容
本发明提供制备化合物的新颖中间体和方法，发现所述化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性和去甲肾上腺素再摄取抑制活性。本发明的一方面涉及一种制备式I化合物或其盐的方法，
权利要求
1. 一种制备式I化合物或其盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中a为0，R3和R5为氢，并且R4和R6为氟。
3.根据权利要求1所述的方法，其中L选自卤素基团、磺酸酯基和酰氧基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中L为具有式-OS(O2) -R的磺酸酯基，其中R为-CV4 烷基或苯基，并且所述苯基任选地经-Ch烷基、商基或硝基取代。
5.根据权利要求4所述的方法，其中L为-OS(O2) -CH3或-OS (O2) -4-甲基苯基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中P选自叔丁氧羰基、三苯甲基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中P为叔丁氧羰基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱为碱金属碳酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述式1化合物或其盐是由包含以下步骤的方法制备(a')使式4化合物
11.根据权利要求10所述的方法，其中a为0。
12.根据权利要求10所述的方法，其中L选自卤素基团、磺酸酯基和酰氧基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中L为具有式-OS(O2)-R的磺酸酯基，其中R 为-Cy烷基或苯基，并且所述苯基任选地经-Cy烷基、卤基或硝基取代。
14.根据权利要求13所述的方法，其中L为-OS(O2)-CH3或-OS(O2)-4-甲基苯基。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述还原剂为硼烷二甲基硫醚复合物或硼烷-四氢呋喃复合物。
16.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(b')中使用对甲苯磺酰氯或甲烷磺酸酐。
17.一种式1化合物，
18.根据权利要求17所述的化合物，其中L为—os (O2) _R，并且R为甲基或4_ ^基一苯基；a为0 ；并且P为叔丁氧羰基。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)化合物(其中a、R1和R3-6如本说明书中所定义)或其盐的方法和中间体。所述式(I)化合物是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
文档编号C07D211/22GK102209712SQ200980144708
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者埃里克·L·施坦格兰, 米罗斯拉夫·拉普塔 申请人:施万制药