专利名称：4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的新颖结晶型，其具有血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂的活性。本发明还涉及包含所述结晶化合物或从所述化合物制得的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物治疗诸如神经性疼痛等疼痛障碍和其它疾病的方法。
背景技术：
疼痛是与实际存在或潜在组织损伤有关的或以所述损伤的术语描述的不适感觉和情绪经历(国际疼痛研究协会(International Association for the Study ο Pain) (IASP)，疼痛术语学(Pain Terminology))。慢性疼痛的持续时间超过急性疼痛或超过损伤治愈的预计时间(美国疼痛协会(American Pain Society)，“初级保健机构中的疼痛控制 (Pain Control in the Primary Care Setting) ”，2006 :15)。神经性疼痛是由神经系统的原发性病变或功能障碍引发或诱发的疼痛。在病变或功能障碍影响外周神经系统时发生外周神经性疼痛，并且在病变或功能障碍影响中枢神经系统时发生中枢神经性疼痛(IASP)。当前使用若干类治疗剂来治疗神经性疼痛，包括(例如)三环抗抑郁剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、钙通道配体(例如，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和阿片样激动剂(例如，吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(Ievorphanol)禾口曲马朵(tramadol))。本文所述4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶通过与血清素和去甲肾上腺素转运蛋白结合来抑制血清素和去甲肾上腺素二者的重摄取。在制备用于长期储存的化合物时和在制备医药组合物和调配物时，通常期望治疗剂的结晶型既不吸湿也不潮解。同样有利的是使结晶型具有相对高熔点(即大于约150°C )，从而使得可在处理(例如微粉化)材料时不显著降解。因此，业内需要4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的稳定非潮解性形式，其具有可接受的吸湿度和相对高的熔点。
发明内容
本发明涉及4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。本发明一方面涉及制备4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的方法。在一个实施例中，制备4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的方法包含以下步骤a)用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的盐酸盐处理至完全溶解；b)冷却以实现结晶；c)分离所得固体以产生本发明的结晶盐酸盐。在另一个实施例中，此结晶盐酸盐另外d)经异丙醇和水处理至完全溶解；e)冷却以实现结晶；和f)分离所得固体以产生本发明的结晶盐酸盐。本发明另一方面涉及纯化4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法。 在一个实施例中，此方法包含形成4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。本发明还涉及通过本文所述方法制得的产物。
本发明一方面涉及包含医药上可接受的载剂和4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基) 苯基]哌啶的结晶盐酸盐的医药组合物。所述组合物可任选地含有其它活性剂，例如抗阿尔茨海默尔氏病药剂(anti-Alzheimer' s agents)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病的药剂(anti-Parkinson' s agents)、双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、非类固醇消炎药、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。因此，在本发明的又一方面中，医药组合物包含本发明的结晶盐、第二活性剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及活性剂的组合，其包含本发明的结晶盐和第二活性剂。本发明的结晶盐可与其它药剂一起调配或分开调配。在分开调配时，可纳入医药上可接受的载剂和其它药剂。因此，本发明的又一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含第一医药组合物，其包含本发明的结晶盐和医药上可接受的第一载剂；和第二医药组合物，其包含第二活性剂和医药上可接受的第二载剂。 本发明还涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如，其中第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶具有血清素重摄取抑制活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性。预期此化合物的结晶盐酸盐与治疗患有疾病或病症的患者的治疗剂具有相同活性且由此具有相同效用，所述疾病或病症可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白来治疗。因此，本发明一方面涉及治疗以下疾病的方法疼痛障碍，例如神经性疼痛或纤维肌痛；抑郁障碍，例如重性抑郁；情感障碍，例如焦虑障碍；注意力缺陷伴多动障碍；认知障碍，例如痴呆；压力性尿失禁；慢性疲劳综合症；肥胖症；或与更年期有关的血管舒缩症状，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。本发明的又一方面涉及本发明结晶化合物的用途，其用于制造可用于以下的药物治疗疼痛障碍、抑郁障碍、情感障碍、注意力缺陷伴多动障碍、认知障碍、压力性尿失禁； 抑制哺乳动物的血清素重摄取；或抑制哺乳动物的去甲肾上腺素重摄取。本文揭示本发明的其它方面和实施例。
参照附图来阐释本发明的各方面。图1展示4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的粉末χ射线衍射(PXRD)图案。图2展示差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重分析(TGA)迹线。 图3展示动态水分吸附(DMS)曲线。图4是显微图像。图5是晶胞晶体的显微图像。
具体实施例方式本发明提供4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。令人吃惊的是，已发现此结晶化合物即使在暴露于大气湿度时也不潮解。此外，此结晶化合物具有可接受的吸湿度和高熔点。药物分子的单晶表现单斜对称性(P&C空间群)，其具有以下晶胞参数:A = C = 90°，B = 104.595° ；a=11.631 A，b=7.057 A，c=42.532 Α。尽管不期望受限于理论，但根据
X射线晶体学数据，人们相信晶体是在水分子周围形成并且水含量是使用原子的热运动参数和所观察的总结构因子根据晶胞中的水占有因子来测定。
4
因此，在一个实施例中，4_[242，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐可含有一定量的水，其吸附于结晶材料表面上或形成结晶结构的一部分。在一个特定实施例中，结晶盐酸盐可含有约0. 2wt%至约0. 8wt%的量的吸附于晶体表面上的水；且在另一个实施例中为约0. 至约0. 6wt%。在又一个特定实施例中，结晶盐酸盐可含有约0. 25摩尔至约0. 50摩尔的形成结晶结构的一部分的水；且在另一个实施例中为约0. 30摩尔至约0. 40摩尔。在一个实例性实施例中，每一摩尔4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐中存在约0. 32摩尔水。在阐述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。另外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则本文所用的单数形式“一(a、 an) ”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”意欲具有囊括性并且意指除了所列举要素外可能还有其它要素。除非另有说明，否则本文所用所有表示成份数量、特性(例如，分子量)、反应条件等的数字在所有情况下均应理解为受术语“约”修饰。 因此，本文所述数字是近似值，其可随本发明意欲获得的期望特性而变。至少，并且并非试图将等效物理论的应用限制于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字和通过运用一般舍入技术来诠释每一数字。本文所用词组“式......的”、“具有式......”或“具有结构......”并非意欲
限制，并且使用方式与通常使用术语“包含”的方式相同。本文所用术语“熔点”意指在对应于固相至液相变化的热转化中，通过差示扫描量热法观察到最大吸热热流时的温度。术语“医药上可接受的，，是指在用于本发明时在生物学上或在其它方面可接受的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入组合物中并投与患者而不会造成不可接受的生物效应或以不可接受方式与所述组合物中其它组份相互作用的材料。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，并且包括那些由美国食品与药品管理局(U. S. Food and Drug Administration)鉴定为适宜非活性成份的材料。术语“治疗有效量”意指在投与有需要的患者时足以实现治疗的量，即药物获得期望治疗效果所需的量。例如，治疗神经性疼痛的治疗有效量是化合物(例如)减少、抑制、 消除或预防神经性疼痛的症状或治疗神经性疼痛的根本病因所需的量。另一方面，术语“有效量”意指足以获得期望结果的量，所述期望结果可能不一定是治疗结果。例如，在研究包含去甲肾上腺素转运蛋白的系统时，“有效量”可为抑制去甲肾上腺素重摄取所需的量。本文所用术语“治疗(treating或treatment) ”意指治疗诸如哺乳动物(尤其是人类)等患者的疾病或医学病况(例如神经性疼痛)，其包括以下中的一者或一者以上(a) 预防疾病或医学病况发生，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病况，即消除患者的疾病或医学病况或使其消退；(c)抑制疾病或医学病况，即减缓或阻止患者的疾病或医学病况的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。例如，术语“治疗神经性疼痛”包括预防神经性疼痛发生、改善神经性疼痛、抑制神经性疼痛和减轻神经性疼痛的症状。术语 “患者”意欲包括那些需要治疗或疾病预防、当前为了特定疾病或医学病况的疾病预防或治疗正在进行治疗的哺乳动物(例如人类)，以及在分析中评估或使用本发明化合物的测试个体(例如动物模型)。本文所用的所有其它术语都意欲具有其所属领域技术人员所了解的一般含义。本发明结晶化合物可从易于获得的起始材料来合成，如下文和实例中所述。应了解，尽管给出了典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)， 但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。应了解，尽管给出了具体工艺条件(即结晶温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。在一些情况下，在室温下实施反应或结晶且不实施实际温度测量。应理解，室温可视为意指在实验室环境中一般与环境温度有关的范围内的温度，并且通常可在约25°C至约 50°C范围内。在其它情况下，在室温下实施反应或结晶且实际上测量并记录温度。通常，在适宜惰性稀释剂或溶剂系统中实施结晶，所述惰性稀释剂或溶剂系统的实例包括(但不限于)甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和诸如此类和其混合物，任选地含有水。在结晶完成后，可通过诸如沉淀、浓缩、离心和诸如此类等任一习用方式从反应混合物分离结晶化合物。本发明所用的4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶可使用实例中所述的程序从市售起始材料和试剂容易地制备。本发明方法中所述的摩尔比可通过所属领域技术人员可获知的各种方法容易地测定。例如，所述摩尔比可通过屯NMR容易地测定。或者， 可使用元素分析和HPLC方法来测定摩尔比。通常，本发明结晶化合物可通过用惰性稀释剂将4- [2- (2，4，6-三氟苯氧基甲基) 苯基]哌啶处理至完全溶解来制备。适宜惰性稀释剂包括(举例说明而非限制)丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水等。其它适宜惰性稀释剂包括(举例说明而非限制)惰性稀释剂的组合，例如丙酮与水、乙腈与水、乙醇与乙酸乙酯、甲醇与水和异丙醇与水。在一个特定实施例中，惰性稀释剂是乙酸乙酯或异丙醇与水的组合。通常，溶解是在介于约50°C至约90°C范围内的温度下实施，在一个实施例中是在约60°C至80°C的温度下实施，并且在另一个实施例中是在约65°C至75°C的温度下实施。随后冷却溶液以形成本发明结晶化合物。在一个特定实施例中，将溶液冷却至约20-30°C，例如25°C。经适宜时间长度后将观察到晶体。在一个实施例中，在约1小时时间后观察到晶体。在观察到晶体后，可减少母液的体积并分离出晶体并干燥。在一个实施例中，在观察到晶体后，使晶体生长约12-24小时时间，随后将其分离。在一个实施例中，本发明结晶化合物是通过以下方式来制备用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐处理至完全溶解并冷却以实现结晶。 然后分离晶体以产生纯度通常大于99%的结晶盐酸盐。通常，此工艺可在上述温度范围内的任一温度下实施。例如，可在约65-70°C下进行溶解，随后冷却至室温。可通过重结晶来制备具有略高纯度和较优吸水特性的相同结晶型。因此，在另一个实施例中，用异丙醇和水使利用乙酸乙酯和乙醇制备的结晶盐酸盐重结晶，即用异丙醇和水处理至完全溶解并冷却以实现结晶。随后可分离所得固体并干燥以产生本发明结晶化合物。通常，此工艺可在上述温度范围内的任一温度下实施。例如，可在约75°C下进行溶解，随后冷却至室温。异丙醇与水的体积比通常可在约9 1至约21 1范围内，例如，在一个实施例中为约10 1且在另一个实施例中为约20 1。可通过业内熟知的技术来制备盐酸盐起始材料，并且实例提供于本文实例中。例如，可使用存于乙醇中的盐酸来使4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯去保护以产生盐酸盐。结晶特件尤其有利地，人们已发现形成4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐可用于纯化化合物本身。例如，本发明结晶盐酸盐的纯度大于99. 0%。如粉末χ射线衍射领域中所熟知，PXRD谱的相对峰高度取决于与样品制备和仪器几何学有关的多个因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。PXRD图案是如实例4中所述来获得。因此，在一个实施例中，本发明结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的PXRD图案。结晶化合物的特征在于峰位置与图1中所示峰位置实质上一致的PXRD图案。所述峰以相对强度递减的顺序列示于下文中。通过减去每一峰的相应背景强度来校正所有PXRD 峰强度。
权利要求
1.一种4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]-哌啶的结晶盐酸盐，其特征在于粉末 χ 射线衍射图案在 4. 44 士 0. 20、10. 22 士 0. 20、17. 16 士 0. 20 和 21. 78 士 0. 20 的 2 θ 值处包含衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在选自以下的2θ值处具有一个或一个以上额外衍射峰8. 11 士0. 20,13. 18士0. 20,16. 06士0. 20,18. 38士0. 20,23. 76士0. 20、 26. 32士0. 20,27. 24士0. 20,29. 60士0. 20 和 31. 94士0. 20。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在粉末χ射线衍射图案中所述峰位置与图1中所示图案的峰位置实质上一致。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于差示扫描量热法迹线具有约196.9°C的熔点。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于差示扫描量热法迹线与在图2中所示者实质上一致。
6.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1所述的结晶化合物。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其另外包含选自以下的第二治疗剂抗阿尔茨海默尔氏病药剂(anti-Alzheimer' s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病药剂 (anti-Parkinson' s agent)、双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、非类固醇消炎药、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。
8.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸盐的方法，其包含以下步骤a)用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的盐酸盐处理至完全溶解；b)冷却以实现结晶；和c)分离所得固体以产生根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其另外包含以下步骤d)用异丙醇和水将所述结晶盐酸盐处理至完全溶解；e)冷却以实现结晶；和f)分离所得固体以产生根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
10.一种通过根据权利要求8所述的方法制备的产物。
11.一种纯化4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法，其包含形成根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
12.一种通过根据权利要求11所述的方法制备的产物。
13.一种根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造药物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物可用于治疗疼痛障碍、抑郁障碍、情感障碍、注意力缺陷伴多动障碍、认知障碍、压力性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症和与更年期有关的血管舒缩症状。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述药物可用于治疗疼痛障碍。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述疼痛障碍是神经性疼痛或纤维肌痛。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物可用于治疗慢性腰痛或骨关节炎。
全文摘要
本发明提供4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。本发明还提供包含所述结晶盐的医药组合物、用于制备所述结晶盐的方法和中间体、以及使用所述结晶盐治疗疾病的方法。
文档编号C07D211/22GK102216271SQ200980145227
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者洛里·琼·帕特森, 米罗斯拉夫·拉普塔, 罗伯特·查奥 申请人:施万制药