F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，特别是一种[1SF]_氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 基于正电子发射断层成像技术（PET)的心肌灌注显像（MPI)已逐渐成为对冠状动 脉疾病进行无创准确诊断和预后的重要手段。尽管几十年来"mTc-甲氧基异丁基异腈一直 作为单光子发射计算机断层扫描（SPECT)心肌灌注显像的金标准，但PET成像具有一些优 于SPECT成像的技术优点，如有更好的时空分辨率，更灵敏的检出限和丰富的衰减修正。目 前临床上使用的PET心肌灌注示踪剂，如S2Rb，[13N]_氨水和[150]-H20,但由于它们的半衰 期短限制了PET的广泛使用。1SF-标记的心肌示踪剂具有较长的半衰期和较好的时空分辨， 可以克服以上缺点，有利于其今后的临床应用。近来，线粒体靶向 1SF标记的亲脂性阳离子 心肌灌注显像剂被大量报道。与"mTc-sestamibi和99mTc-tetrofosmin类似，1SF标记的亲 脂性膦盐阳离子是一类线粒体电压传感器。由于心肌细胞存在大量的线粒体和较高的膜电 势，故表现出高于其它正常细胞的探针积累。这些探针可以显示心肌细胞的凋亡和准确诊 断心肌疾病。[ 1SF]_氟苯基三苯基膦盐（[lsF]-FBnTP)是第一个1SF标记的膦盐阳离子心肌 显象剂，它在心血管疾病的诊断中表现出优秀的性质。然而大部分此类1SF标记探针的心肌 摄取与非靶器官的比率很低。
【发明内容】
[0003] 针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种[ 1SF]_氟甲 基三苯基膦盐及其制备方法与应用，[1SF]-氟甲基三苯基膦盐也称[1SF]-氟甲基三苯基磷 阳离子（[1SF] -FTPMP)，可有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问 题。
[0004] 本发明解决的技术方案是：一种[1SF]_氟甲基三苯基膦盐，由1SF对膦盐阳离子进 行标记，其结构式为：
[0005]
[0006] 其制备方法包括以下步骤：
[0007] 第一步：将对甲苯磺酸银0. 8-1.2g，溶解在乙腈8_12mL中，搅拌下逐滴加入二碘 甲烷0. 1-0. 2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温（18-25°C)，滤去浅黄色固体， 旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲 烧；
[0008] 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1:2-10混合制的混合剂；
[0009] 第二步：在氮气流保护下，0. 5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 2-0. 5mL和浓度为33mmol/L的1(20)3溶液0. 2-0. 5mL，在 100-120°C下干燥4-6min，加入乙腈0. 4-0. 6mL，再在100-120°C下干燥4-6min，重复2-4次 得干燥物，干燥物中依次加入二_(对-甲苯磺酰）甲烷〇. 5-lmg、无水乙腈溶液0. 8-1. 2mL， 然后在110-130°C密封反应8-12min，冷却至室温（18-25°C)，再通过C-18柱进行柱层析， 得初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0010] 第三步：在上述初步纯化的[lsF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0. 6mL含有 l-3mg三苯基磷的乙腈溶液，在130-140°C下反应8-12min，冷却至室温（18-25°C)，过滤， 用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[1SF]-氟甲基三 苯基勝盐。
[0011] 所述的[1SF]_氟甲基三苯基膦盐在制备心肌灌注显像剂中的应用。
[0012] 本发明心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能 够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低，经济和社会价值显著，是心肌灌注显像剂上的 创新。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明的合成路线的示意图；
[0014]图 2 为[1SF]-FTPMP和[19F]-FTPMP的HPLC图。；
[0015]图 3 为大鼠静脉注射 18. 5MBq的[1SF]-FTPMP后 10, 30, 60, 90and120min的心脏 冠状PET成像。
[0016] 图4SD心梗大鼠经尾静脉注射18. 5MBq[1SF] -FTPMP在30和60min的心脏 Coronal,sagittal,和Transverse静态扫描。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施例和附图对本发明的【具体实施方式】做详细说明。
[0018] 实施例1
[0019] 本发明[1SF]_氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：
[0020] 第一步：将对甲苯磺酸银lg，溶解在乙腈10mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 14mL，将上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅 胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷；
[0021] 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 3混合制的混合剂；
[0022] 第二步：在氮气流保护下，0. 5mL5毫居（mCi) [1SF]氟化物溶液中加入浓度为 20臟〇1/1的1(2.2.2(氨基聚醚）溶液0.31^和浓度为33臟〇1/1的1( 2〇)3溶液0.31^，在1101： 下干燥5min，加入乙腈0. 5mL，再在110°C下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加 入二对-甲苯磺酰）甲烧〇. 7mg、无水乙腈溶液lmL，然后在120°C密封反应lOmin，冷却 至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0023]第三步：在上述初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯 基磷的乙腈溶液，在135°C下反应lOmin，冷却至室温，0. 22iim的过滤器过滤，用HPLC半制 备柱纯化，除去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0. 22ym的过滤器过滤，即得[1SF]-氟甲基 三苯基膦盐。
[0024] 实施例2
[0025] 本发明[1SF]_氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：
[0026] 第一步：将对甲苯磺酸银0.8g，溶解在乙腈8mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷 0.lmL，将上述混合物加热回流10h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶 柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷；
[0027] 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1 : 2混合制的混合剂；
[0028] 第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0.2mL和浓度为33mmol/L的1(20)3溶液0.2mL，在100°C下干 燥6min，加入乙腈0.4mL，再在KKTC下干燥6min，重复4次得干燥物，干燥物中依次加入 二-(对-甲苯磺酰）甲烧〇. 5mg、无水乙腈溶液0.8mL，然后在110°C密封反应12min，冷却 至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0029] 第三步：在上述初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4mL含有lmg三苯 基磷的乙腈溶液，在130°C下反应12min，冷却至室温，0. 22iim的过滤器过滤，用HPLC半制 备柱纯化，除去溶剂，用4mL无菌生理盐水溶解，0. 22ym的过滤器过滤，即得[1SF]-氟甲基 三苯基膦盐。
[0030] 实施例3
[0031] 本发明[1SF]_氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 第一步：将对甲苯磺酸银1. 2g，溶解在乙腈12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 2mL，将上述混合物加热回流14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶 柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二_(对-甲苯磺酰）_甲烷；
[0033] 所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1:5混合制的混合剂；
[0034] 第二步：在氮气流保护下，0. 5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 5mL和浓度为33mmol/L的1(20)3溶液0. 5mL，在120°C下干 燥4min，加入乙腈0. 6mL，再在120°C下干燥4min，重复2次得干燥物，干燥物中依次加入 二对-甲苯磺酰）甲烧lmg、无水乙腈溶液1. 2mL，然后在130°C密封反应8min，冷却至 室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0035] 第三步：在上述初步纯化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 6mL含有3mg三苯 基磷的乙腈溶液，在140°C下反应8min，冷却至室温，0. 22iim的过滤器过滤，用HPLC半制备 柱纯化，除去溶剂，用6mL无菌生理盐水溶解，0. 22ym的过滤器过滤