一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成方法技术领域，特别涉及一种不对称合成含三氟甲基手性季 碳化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 含三氟甲基的化合物在医药，农药和材料等方面具有广泛而重要 的应用（Nature, 2011，473, 470-477 ;Chem. Rev. 2008, 108, 1 - 43 ;J. MecL Chem. 2014, 57, 2989-3004 J. Med. Chem. 2014, 57, 9522-9538)由于季碳中心位阻大，通 常反应活性差，收率低甚至不反应，因此制备含三氟甲基季碳化合物是氟化学的一大挑 战。目前合成含三氟甲基季碳手性中心化合物的方法主要有：一、硝基甲烷对含三氟 甲基的β，β-二取代烯酮的Michael加成反应得到含三氟甲基季碳手性中心化合物 (Norio Shibata*, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 5575 - 5579 ；Piotr Kwiatkowski, *0rg. Lett. 2014, 16, 5930-5933);二、使用（β -三氟甲基-二取代硝基烯与吲哚化合物 进行傅-克反应得到含三氟甲基季碳手性中心化合物（Yi-Xia Jia等，J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 2983-2986.)。
[0003] 鉴于含三氟甲基化合物具有的广泛而优异的生物活性，在医药、农药和材料领域 具有重要的应用，所以探索含三氟甲基化合物的制备新方法具有重要的意义，特别是高产 率高光学活性的合成是目前有机合成领域的热点。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术不足，本发明提供了一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的 方法。
[0005] -种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，采用不对称催化Michael 加成反应，在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体和镍催化剂的催化下，三氟甲基硝基烯与 2-乙酰基氮杂芳香化合物反应不对称合成（R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮杂芳香 环-2-基）-丁 -1-酮，反应式如下：
[0006]
【主权项】
1. 一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征在于，采用不对成催化 Michael加成反应，在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体和镍催化剂的催化下，三氟甲基硝 基烯与2-乙酰基氮杂芳香化合物反应不对称合成（R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮 杂芳香环-2-基）-丁-1-酮，反应式如下：
2. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的双噁唑啉手性配体取代基R为苯基、苄基、 异丙基或叔丁基。
3. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特 征在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的镍催化剂为NiCl 2、Ni (C104)2、NiBr2、 Ni (OAc) 2或 Ni (AcAc) 2。
4. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、四 氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。
5. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的三氟甲基硝基烯的取代基R 1为芳基或烷 基。
6. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的2-乙酰基氮杂芳环化合物中取代基Ar为 噻唑、噁唑、N-甲基咪唑、苯并噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹唑或喹啉。
7. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应温度范围为-50°C~50°C。
8. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特 征在于，所述不对称催化Michael加成反应双噁唑啉手性配体与镍催化剂的摩尔当量比为 1. 1:1〇
9. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特征 在于，所述不对称催化Michael加成反应中三氟甲基硝基烯与2-乙酰基氮杂芳环化合物的 摩尔当量比为1.5:1。
10. 根据权利要求1所述的一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法，其特 征在于，所述不对称催化Michael加成反应所用的镍催化剂与2-乙酰基氮杂芳香化合物的 摩尔当量比为1%~10%。
【专利摘要】本发明属于有机合成方法技术领域，特别涉及一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法。本发明方法采用不对成催化Michael加成反应，在有机溶剂中，在双噁唑啉手性配体和镍催化剂的催化下，三氟甲基硝基烯与2-乙酰基氮杂芳香化合物反应不对称合成(R)-3-三氟甲基-3-硝基甲基-1-(氮杂芳香环-2-基)-丁-1-酮。本发明方法反应产率高，光学纯度高。本发明方法可作为提供三氟甲基季碳手性中心化合物的制备工具。
【IPC分类】C07D215-14, C07D277-24, C07D263-32, C07D233-64, C07D241-42, C07D239-74, C07D241-12, C07D277-64, C07D213-50
【公开号】CN104744394
【申请号】CN201510085018
【发明人】傅滨, 侯绪和, 麻红利, 张振华, 覃兆海
【申请人】中国农业大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月16日