一种2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种喹唑啉酮化合物额合成方法，更特别地涉及一种2-苯甲酰基 喹唑啉酮化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉酮作为一类重要的含氮杂环化合物，可作为活性药物的结构片段，在多个 具体应用领域例如医药、农药和化工领域有着广泛的应用前景。
[0003] 目前，许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中，首次在英国上市的具有胸 苷酸合成酶（TS)抑制作用的治疗晚期结肠、直肠癌药物雷替曲塞（Ralitrexed)，镇咳平喘 药、抗过敏药硫克司特（Tiacrilast)，作用于脊髓上位中枢较广泛的部位，而使肌肉紧张性 充进状态缓解的肌肉松弛药氟喹酮（Afloqualone);镇静催眠药甲氯喹酮（Mecloqualone) 等。
[0004] 除上述应用外，含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮（Etaqualone)具有较强的灭虫作用， 被用于杀螨剂推向市场。而将喹唑啉酮类衍生物还可被改造修饰后可用于制作除草剂，如 商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位碳，因此，在农药行业也具有 广泛的应用。
[0005] 由此可见，喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。正是由于它们的优异性能和 巨大潜力，科学家们对其合成进行了大量的研宄，在近年来开发了多种合成方法和路线。
[0006] K.SivaKumar等人（"Anewcascadereaction:concurrentconstructionof sixandfivememberedringsleadingtonovelfusedquinazolinones"，Organic& BiomolecularChemistry, 2012, 10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与 1?-順-順2反 应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物，其中使用Pd(PPh3)为催化剂，BINAP为配体。
[0007] Dong-ShengChen等人（"Copper(I)-catalyzedsynthesisof5-aryli-dazolo[3,2_b]quinazolin_7(5H)-oneviaUllman-typereaction"，TheJournal OrganicChemistry, 2013, 78, 5700-5704)公开了以 2-氨基-N'_ 芳基苯酰肼和o-卤代苯 甲醛在CuBr和碳酸铯存在下发生反应，得到5-芳基吲唑并[3, 2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
[0008] Weiguang,Yang等人（"Copper-catalyzedintramolecularC~Nbondformation reactionof3-amin〇-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon-es:synthesisof indazolo[3, 2_b]quinazolinones"，Tetrahedron, 2013, 69, 9852-9856)公开了 3-氨 基-2- (2-溴苯基）二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂，在碳酸铯存在下于氮气 气氛中发生反应，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
[0009] 本申请人的CN201310717678. 7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物 的合成方法，所述方法是以钯化合物作为催化剂，在碱和分子筛存在下，于氧气氛围中，式 (II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式（I)衍生物：
[0010]
【主权项】
1. 一种下式（I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法：
所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，将下式（II)化合物 进行搅拌密封反应，从而得到所述式（I)化合物，
2. 如权利要求1所述（I)喹唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述钯催化 剂为乙酸钯（Pd(OAc) 2)、氯化钯（PdCl2)、四（三苯基膦）钯（Pd(PPh3) 4)、乙酰丙酮钯 (Pd(acac)2)、三氟乙酸钯（Pd(TFA) 2)、四氨合氯化钯（Pd(NH3) 4C12)、二（三苯基膦）氯化钯 (PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯（PdCl2(Py)2)中的任意一种，最优选为乙酸钯（Pd(OAc) 2)。
3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为过硫酸钾（K2S208)、 三氟甲磺酸铜（Cu(OTf) 2)、氯化铜（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、乙酸银（AgOAc)、过硫 酸钠（Na2S2O8)、过硫酸铵（(NH4)2S208)、二氰基苯醌（DDQ)或对苯二醌（BQ)中的任意一种， 优选为氯化铜（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、二氰基苯醌（DDQ)或对苯二醌（BQ)，最优 选为对苯二醌（BQ)。
4. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述碱为甲醇钠（MeONa)、碳酸 铯（CsCO3)、乙酸钠（NaOAc)、碳酸钾（K2CO3)、磷酸钾（K3PO4)、碳酸钠（Na2CO3)、叔丁醇钾 (t-BuOH)、氢氧化钠（NaOH)或乙醇钠（EtONa)中的任意一种，最优选为乙酸钠。。
5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 05-0. 15。
6. 如权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与氧化剂的摩尔 比为1:2-4。
7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与碱的摩 尔比为 1:0. 5-1. 5。
8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-120°C;反应时 间为8-12小时。
9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：作为起始原料的式（II)化合 物的合成方法如下：在有机溶剂中，于碱和还原剂存在下，下式（III)化合物和式（IV)化合 物在惰性气体氛围下搅拌反应，从而得到式（II)化合物，
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、 乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇胺、异丙醇胺等中的任意一种，最优选为碳酸钠； 所述还原剂为亚硫酸氢钠（NaHSO3)、亚硫酸钠（Na2SO3)、硫酸亚铁（FeSO4)或氯化亚锡 (SnCl2)中的任意一种，最优选为亚硫酸氢钠（NaHSO3) 所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、氯苯、苯、二甲 苯、二甲基亚砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)中的任意一种，最优选为N，N-二甲基乙酰 胺（DMA) 〇
【专利摘要】本发明涉及一种下式(I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法：所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，将下式(II)化合物进行搅拌密封反应，从而得到式(I)化合物，该方法通过催化剂、碱和氧化剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，具有很高的理论研究价值和应用价值。
【IPC分类】C07D239-88
【公开号】CN104710368
【申请号】CN201510168698
【发明人】陈芳林, 陈久喜, 乔瑞, 杨渭光, 吴华悦
【申请人】温州大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年4月10日