苯酮苯丙酸和5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氢吲哚酮的制造方法

专利名称：苯酮苯丙酸和5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氢吲哚酮的制造方法
专利说明苯酮苯丙酸和5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的制造方法 本发明涉及苯酮苯丙酸(Ketoprofen)的制造方法。
苯酮苯丙酸的化学名称为2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，此物质在医药领域可以作为消炎药使用。
而且5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮是制造苯酮苯丙酸的关键物质。关于制造苯酮苯丙酸过去提出了各种方法，其代表性方法如下。
(1)将3-甲基二苯甲酮溴化，生成3-溴代甲基二苯甲酮，进而使之与氰化钾反应制成3-氰基甲基二苯甲酮。接着在碱存在下用碘甲烷使此3-氰基甲基二苯甲酮甲基化，再通过碱水解制成苯酮苯丙酸(特开昭51-115452号公报)。
(2)在强碱存在下，使3-氯代苯甲酸与丙腈反应生成(3-羧基苯基)丙腈后，用亚硫酰氯制成(3-氯代羰基苯基)丙腈。进而在三氯化铝存在下，与苯进行弗里德尔—克拉夫茨反应，生成3-(1-氰基乙基)苯并二苯甲酮，接着通过碱水解得到苯酮苯丙酸(《有机化学杂志》J.Org.Chem.31卷，602页(1966)；特公昭52-8301号公报)。
(3)使苯胺与2-氯丙酰氯反应生成酰替苯胺，进而以三氯化铝作催化剂使之环化，制成3-甲基-2-二氢吲哚酮，然后用苄基氯苄化，得到5-苄基-3-甲基-2-二氢吲哚酮。接着经碱性水解后，用氢原子取代2-(3-苄基-6-氨基苯基)丙酸中的氨基，氧化得到的2-(3-苄基苯基)丙酸之后，得到苯酮苯丙酸(特开昭64-66144)。
但是，上述方法(1)中，在合成3-氰基甲基二苯甲酮时使用有毒的氰化钾，所以不适于作为工业方法使用。
在方法(2)中，不但使用难处理的液体氨，而且合成(3-羧基苯基)丙腈工序的收率低达50％以下。
此外方法(3)中，不但必须采用氧化苄基化亚甲基的工序，此工序的收率低达47％左右，而且因工艺长而使总收率极低，采用这种方法作为工业方法可以说具有致命的缺点。因此，因难制造而必然成为高价品。
本发明目的在于提供能够解决已有技术中上述缺点的苯酮苯丙酸的制造方法，即由不使用氢氰酸化合物等毒性极强药品或液体氨等难处理药品的一般工序组成的，而且能够在总工序短和收率高的条件下得到苯酮苯丙酸的制造方法。
上述已有技术中特开昭64-66144号公报记载的方法，是将3-甲基-2-二氢吲哚酮苄基化并水解后，脱去氨基并氧化得到苯酮苯丙酸的方法，与其他方法相比，虽然有不使用氢氰酸化合物或难于处理的液体氨等药品的优点，但是必须采用氧化亚甲基的工序使工序延长，而且由于此氧化工序的收率特别低(低于50％)，所以总收率变得极低，因而作为工业方法使用是极为困难的。
本发明人等经过深入研究后发现，通过将3-甲基-2-二氢吲哚酮苯甲酰化而不是苄基化，使五元环上的酰胺键断裂，进而脱除来源于上述与得到化合物中芳环结合酰胺键的氨基，不经过难于提高收率的氧化工序就能够得到苯酮苯丙酸，从而完成了本发明。本发明的苯酮苯丙酸的制造方法是由以下步骤组成的，即为了解决上述课题，用苯甲酰卤使3-甲基-2-二氢吲哚酮苯甲酰化，并使用碱性化合物使生成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮中构成五元环的酰胺键断裂，用氢原子取代生成化合物的芳族氨基。
以下说明本发明的苯酮苯丙酸制造方法的一个实例。
在上述化学反应式中，作为原料使用的3-甲基-2-二氢吲哚酮的合成方法已知有若干种。其代表性的合成方法，可以举出例如(1)2-(2-硝基苯基)丙酸还原法(《Ann.》，227，274(1985))，(2)用氢化钙(カルシウムハイドライド)加热处理2-丙酰基苯肼的方法(《有机合成汇编》Org.Syn.Coll.Vol.IV，657)和(3)用三氯化铝处理2-氯丙酰替苯胺的方法(特开昭64-66144号公报；《四面体》Tetrahedon，24，6093(1968))等。
利用3-甲基-2-二氢吲哚酮和苯甲酰卤之间反应合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，在适当的弗里德尔-克拉夫茨催化剂，例如三氯化铝存在下进行(与上述化学式的步骤(I)相当)。
此反应本身是公知的，在特公昭57-26585号公报中提出了以下方法。即相对于1摩尔3-甲基-2-二氢吲哚酮，将5摩尔三氯化铝和3摩尔苯甲酰氯的浆液加热到180～185℃，向其中加入3-甲基-2-二氢吲哚酮，进行苯甲酰化的方法。
但是，在该公报中对于上述方法，仅仅在实施例中记载了以2-二氢吲哚酮为原料的方法，在其制造例中记载了与本方法同样的对3-甲基-2-二氢吲哚酮进行苯甲酰化的方案。在此实施例中使用了大量的三氯化铝(相对于1摩尔3-甲基-2-二氢吲哚酮要5摩尔)和三氯化铝(同比3摩尔)，是在反应温度为180～185℃下进行的。按照此实施例对3-甲基-2-二氢吲哚酮进行苯甲酰化的结果，反应后生成不溶于水和有机溶剂中的物质，而且收率也低，存在于制造上的许多问题都没有得到解决(参照后述的对照例1)。因此，虽然5-苯甲酰基-3-甲基-2-二-氢吲哚酮是制造苯酮苯丙酸的重要的中间体，而且因其结构可以预计将起各种精细化学品中间体的作用，但是现在的实际情况是尚不能将其确定为工业制造方法。
于是本发明人等为解决此反应的缺点而进行了深入的研究，结果发现对于1摩尔3-甲基-2-二氢吲哚酮分别使用2摩尔以上的三氯化铝和1.5摩尔以上的苯甲酰氯，而且使反应时的温度处于100℃以下，可以获得良好的结果。
通过保持这样的反应条件，可以使成为后续工序中问题的高分子量副产物(在有机溶剂和水中不溶性的固体，或据评定属于这样的化合物，即使用薄层层析法时极性比5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮更强的物质)极少生成，甚至几乎不生成，此时5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的收率也高达70～80％，而且也容易分离生成物，适于工业规模使用。当上述温度低于80℃时，极性化合物的生成被抑制到更低水平，即使用薄层层析法也不能将其检出，因而优选。
上述方法是使用经过分离精制的固体3-甲基-2-二氢吲哚酮为原料的方法，例如在三卤化铝存在下加热化学式(IV)表示的2-卤代丙酰替苯胺，不分离出生成的3-甲基-2-二氢吲哚酮，直接向其反应溶液中添加苯甲酰卤进行苯甲酰化，经过生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，可以最终得到苯酮苯丙酸。此方法的优点是，使用廉价原料，不必分离生成的3-甲基-2-二氢吲哚酮，以简短工序就能合成苯酮苯丙酸。以下，就使用这种2-卤代丙酰替苯胺为原料，经过生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，最终得到苯酮苯丙酸的方法进行详细说明。
作为此时原料使用的2-氯代丙酰替苯胺(化学式(IV))，可以容易地在适当有机溶剂存在下，使化学式(V)表示的2摩尔市售苯胺与例如1摩尔2-氯丙酰氯缩合而成。2摩尔内的1摩尔苯胺，可以作为生成的卤化氢的捕集剂使用，从苯胺中分离卤化氢盐并经碱中和后，能以苯胺形式回收。
以这样得到的2-氯代丙酰替苯胺为原料，按照以下化学式(VI)得到5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，按照与以此5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮为原料出发合成苯酮苯丙酸的合成例同样方式，最终得到苯酮苯丙酸。式中X表示卤族元素，Ph表示苯基。
在化学式(VI)表示的A和B两步工序内，工序A中利用2-氯代丙酰替苯胺的环化脱卤化氢合成3-甲基-2-二氢吲哚酮的反应，通常可以在三卤化铝存在下加热完成。其中若从反应性能和经济性考虑，在三卤化铝内特别优选三氯化铝(无水)。
此时，三卤化铝的用量，按其与2-氯代丙酰替苯胺的摩尔比计，处于1∶1以上，而且反应温度可以采用120℃以上即可，优选的摩尔比为1∶1.2以上过量使用，而反应温度为130～185℃为好。可以不使用溶剂，使用溶剂的情况下必须使用沸点高而且能够用于弗里德尔—克拉夫茨反应中的溶剂。二氯苯类是适用的溶剂。
在化学式(VI)表示的B工序中，通过3-甲基-2-二氢吲哚酮与苯甲酰卤反应进行5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的合成，与以上述分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮为起始物质，获得5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的方法中采用的反应条件相同，即在作为弗里德尔—克拉夫茨适当催化剂的三卤化铝存在下进行。若从反应性能和经济性考虑，则在三卤化铝内特别优选三氯化铝(无水)。
此工序B的反应，通常通过向3-甲基-2-二氢吲哚酮和三卤化铝混合物中滴加苯甲酰卤后加热的方法就能完成。所说的苯甲酰卤必须是具有充分反应性的，从经济性考虑优选苯甲酰氯。
苯甲酰氯的添加量，相对于2-氯代丙酰替苯胺摩尔比而言应当处于等摩尔比以上，优选1.2倍以上。而且作为催化剂使用的三卤化铝的用量，按摩尔比计优选1.2倍以上，更优选1.5倍以上。虽然可以不使用溶剂，但是不使用溶剂的情况下，如果反应液变稠而难于搅拌则优选使用少量溶剂。所说的溶剂可以选择适于弗里德尔—克拉夫茨反应的溶剂，例如1，2-二氯乙烷之类的氯代烃类、二硫化碳等。
根据以上说明，可以在反应式(VI)中的A工序和B工序采用同一催化剂，这样既能节约三卤化铝用量，同时还能在制造过程中省略分离3-甲基-2-二氢吲哚酮的工序。B工序的反应温度，优选处于卤化氢发生温度与溶剂沸点(即回流温度)之间。优选100℃以下，若处于80℃以下则能够进一步减少副产物的生成量。
在反应式(VI)的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮制造方法中，根据其构成可以在不分离3-甲基-2-二氢吲哚酮的条件下，为实现苯甲酰化而进行工序A，并且可以对工序A终止后的体系实施B工序。此时，于工序A中向体系内添加的无水三氯化铝的添加量，优选将最适于工序B使用的无水三氯化铝量也包括在内。即，在工序A终止后，冷却，向此反应溶液中加入苯甲酰氯。因滴加过程发热，所以滴加速度应当使体系温度不超过80℃。滴加终止后，最好在保持工序B的最佳条件下进行苯甲酰化。
反应终止后冷却反应体系，将其溶解在惰性稀释溶剂中，冰冷下向反应溶液中滴加冰、冰水或冷却水，冰冷下将此反应液滴加到冰、冰水或冷却水中，使活性三氯化铝惰化。所说的稀释溶剂，优选乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷等具有一定极性并能溶解反应溶液的的溶剂。
在上述三氯化铝惰化的过程中，析出水合三氯化铝固体盐，加入水至完全溶解，然后分液。水洗有机相，然后用碱性水溶液洗涤，经无水硫酸镁和碳酸钾干燥后，蒸除溶剂。向残余物中加入低级醇类，优选乙醇或甲醇，然后加入经过精制的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮结晶作为种晶，冰冷下放置一夜使之结晶。过滤后，经过重结晶精制，可以得到纯净的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮。
使用碱性化合物使这样得到的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮中五元环上的酰胺键断裂。
使用的碱性化合物，只要是能够使上述酰胺键断裂的物质，虽然都可以使用，但是考虑到在水中的溶解度和经济性优选氢氧化钠或氢氧化钾。
使用氢氧化钠或氢氧化钾的情况下，生成2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱金属盐(相当于上述反应式的步骤(II))。
这样使用碱水解时，所用氢氧化钠或氢氧化钾的数量，相对于1摩尔5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮而言，使用1摩尔以上进行是合适的，优选使用1.2摩尔以上至2摩尔以下。而且为了加快水解速度，并用少量水溶性脂肪醇类，优选乙醇能够进一步加速水解过程。
为了获得苯酮苯丙酸必须将与苯基结合的氨基取代成氢原子。其中按照常规方法，将氨基化合物加入酸性溶液中，向其中滴加亚硝酸盐使之重氮化后，用还原剂还原，就能将氨基取代成氢原子。
然而，上述2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱盐用酸中和后，生成的2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸不够稳定，生成后迅速再次环化变成原料5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，因此不能采用常规方法将氨基取代成氢原子，用常规方法中很难将这种氨基取代成氢原子。
本发明人等发现，用碱性化合物使5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮分子中五元环上的酰胺键断裂后，用氢原子取代所生成化合物分子中芳香氨基的过程中，用碱金属氢氧化物将酰胺键断裂后水解，进而加入亚硝酸盐，再将此溶液滴加到酸性溶液中重氮化，接着用还原剂还原，利用这种方法能够容易而确实地使酰胺键断裂，从而将生成的氨基取代成氢原子。
利用这种操作方法，通过使2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱盐生成2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸，并直接使其重氮化，能够高效地得到作为目的物的苯酮苯丙酸。
作为重氮化使用的亚硝酸盐，从在水中的溶解度和经济性考虑优选亚硝酸钠或亚硝酸钾。这些亚硝酸盐的用量，相对于1摩尔2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱盐而言，优选1.05倍以上至1.2倍以下。不足1.05倍时，重氮化进行得不充分，而即使高于1.2倍以上也未发现目的物收率的提高，从经济上来看效果不大。
上述的所谓酸性溶液，优选硫酸或盐酸等无机酸。这是因为这些酸可以获得足够的酸性，而且在后工序中的精制过程也容易进行的缘故。将上述的2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱金属盐和亚硝酸盐溶液滴加到这种酸性溶液中进行重氮化反应。此时的温度应当处于能使生成的重氮盐足够稳定的范围内，通常在-15℃以上至15℃以下。也就是说，-15℃以下时有反应变慢之虞，而15℃以上时因重氮盐分解而有收率降低之虞。
作为使这样重氮化得到的重氮盐还原的方法已知有多种，优选采用次磷酸或其盐的方法。这种次磷酸或其盐的用量，相对于1摩尔2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱盐而言，通常为2.5摩尔以上，在这种条件下能够使还原反应充分进行。
按照上述加入次磷酸或其盐后，为了加快反应也可以添加适当的催化剂，例如铜粉、氧化亚铜或亚铜盐。催化剂的添加量，相对于应当反应的2-(5-苯甲酰基-2-氨基苯基)丙酸的碱金属盐而言，优选处于1～3重量％范围内。
以这种方式添加次磷酸或其盐亚以及根据需要加入催化剂后，将体系的温度提高到室温完成还原反应(相当于上述反应式的步骤(III))。以下用实施例说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。对照例1(特公昭57-26585号公报中制造例2的重复)将三氯化铝(66克，0.5摩尔)和苯甲酰氯(42.5克，0.3摩尔)的混合物加热到150℃后，将其保持在180～185℃温度范围内，同时向其中逐次少量添加3-甲基-2-二氢吲哚(14.7克，0.1摩尔)使之反应。添加后保温在170℃下搅拌5分钟。冷却至室温，将反应液加入到冰水中使三氯化铝催化剂惰化，进而用乙酸乙酯(100毫升)萃取。结果，在乙酸乙酯和水中可以得到大量不需要的固体。据查此物质是高分子量的副产物。过滤此处理液除去此固体，分出滤液后分离乙酸乙酯相。
有机相先后用水和氢氧化钠水溶液洗涤，使过量的苯甲酰氯分解。进一步水洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁后蒸去乙酸乙酯。在残余物中加入甲醇进行结晶。过滤析出的结晶后用甲醇洗涤并干燥(收量8.00克)。另一方面，从滤液中蒸馏除去甲醇后，向残余物中再加入少量甲醇溶解，然后用冰冷却，过滤析出的结晶回收，用冷甲醇洗涤后干燥(收量3.67克)。总收量为11.67克(收率46.5％)。5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成例(使用经分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例1)向三氯化铝(0.988克，0.075摩尔)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的悬浮液内，在冰冷下和搅拌下，用5分钟滴加苯甲酰氯(0.7毫升，0.06摩尔)，然后搅拌1小时。接着在10分钟内滴加3-甲基-2-二氢吲哚酮(0.441克，0.03摩尔)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的溶液，进而在110℃外浴中加热回流24小时。
冷却后将反应液加入到冰水(100克)中，用二氯甲烷萃取两次，每次5毫升，合并有机相，水洗后干燥，接着蒸馏除去溶剂。使残余物(1.0克)自甲醇中结晶，得到0.282克结晶。母液(0.6451克)用硅胶(35克)柱层析，用苯-乙酸乙酯洗脱后得到0.116克目的物。
目的物合计0.398克(收率52.8％)。熔点181～182.5℃。
经红外光谱(附

图1)和1H-核磁共振谱(附图2，溶剂CDCl3)证实，是5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮。
(使用经分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例2)向3-甲基-2-二氢吲哚酮(5.30克，0.036摩尔)中加入无水三氯化铝(10.01克，0.075摩尔)，进而在室温下缓缓加入苯甲酰氯(7.65克，0.054摩尔)。添加毕，用30分钟将反应溶液加热到95℃。此时，大约在70～80℃附近结晶溶解反应开始，开始发生氯化氢。然后保温在95℃，搅拌2小时。结束后冷却到80℃，加入乙酸乙酯(70毫升)溶解反应混合物。冷却到室温，冰冷却下缓缓加入水使三氯化铝惰化，析出据认为是三氯化铝水合物的固体。在此反应进行时因剧烈反应而放热，应当密切注意，仔细进行。加入水溶解固体后分液，有机相用水(50毫升)洗涤两次，使用蒸发器将乙酸乙酯浓缩到大约20毫升。向其中加入正己烷(100毫升)后放置后，析出结晶。过滤，用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)混合物(20毫升)洗涤，再用正己烷(20毫升)洗涤后干燥，得到5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮(7.54克，收率80.1％)。
(使用经分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例3)室温下缓缓向3-甲基-2-二氢吲哚酮(14.7克，0.1摩尔)和无水三氯化铝(40.0克，0.3摩尔)中滴加苯甲酰氯(28.1克，0.2摩尔)。此时放热。添加毕，加入1，2-二氯乙烷(20毫升)，进而升温至75～80℃使之反应。5小时后在冰水冷却下加入乙酸乙酯(50毫升)(放热)，制成均匀溶液。分少量逐次加入冰片使三氯化铝惰化，加入水，将最终析出的、据认为是三氯化铝水合物的固体完全溶解。在此操作中析出5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮结晶。
向此体系中加入己烷(50毫升)，搅拌后过滤，此结晶用水充分洗涤，然后在用己烷洗涤后干燥。过滤物经TLC分析，结果仅仅检出了5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮色斑。
然后干燥，得到了22.27克5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮。将其溶解在乙酸乙酯中，加入少量硅藻土后过滤。将滤液浓缩到50毫升，加入己烷(100毫升)，析出5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮结晶。过滤此结晶，用己烷洗涤后干燥。收量20.0克(收率79.7％)的结构。结构经NMR波谱鉴定确认。
(使用经分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例4～6)
按照与上述5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的合成(用经分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例3)同样的操作，但是其中采用的各种原料加入量、溶剂量、反应温度、反应时间改变成表1所示的数值后进行反应。此时的收量和收率一并记入表1之中。在表1中，MI、AlCl3、BzCl、BMI、DCE和DCB分别表示3-甲基-2-二氢吲哚酮、无水三氯化铝、苯甲酰氯、5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮、1，2-二氯乙烷和邻二氯苯。
表1
(使用由2-卤代丙酰替苯胺合成的未精制3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例)(2-氯代丙酰替苯胺的合成参见化学式(V))将苯胺(200.2克，2.12摩尔)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中，在冰冷却和搅拌下，用2小时向其中滴加2-氯代丙酰氯(127.5克，1.0摩尔)，然后在30℃下搅拌1小时。加入其中溶解有20毫升浓盐酸的水溶液100毫升后搅拌，溶解析出的苯胺盐酸盐，分液。用水(150毫升)洗涤两次。各水相再用乙酸乙酯(100毫升)萃取，得到水洗后的有机相。用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩溶剂。向此溶液中加入己烷(400毫升)使结晶析出。过滤后经己烷洗涤、干燥。浓缩滤液，自己烷中再次析出结晶，同样处理后得到白色生成物(2-氯代丙酰替苯胺)。
收量158.4克(收率85.2％)。其结构经1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3)(图3)确认。(用2-氯代丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例1，参见化学式(VI))在惰性气体(氩气)气氛下，开始在130～135℃温度下，将上述得到的2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩尔)和特级三氯化铝(无水)(和光纯药制，500克品，53.4克，0.4摩尔)加热搅拌4小时，接着升温到150～170℃温度下搅拌2小时，最后在180℃温度下搅拌到氯化氢气体停止发生为止。在加热阶段，于100℃前后开始溶解时产生白烟，温度上升。而且在反应期间在器壁上附着白色结晶。
接着直接将上述反应溶液冷却，在50～70℃下滴加苯甲酰氯(43.5克，0.3摩尔)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液。因滴加过程中放热，所以注意不要超过80℃。滴加毕，加热到80～85℃搅拌，然后在90℃下反应到氯化氢气体停止发生时为止，冷却，将其溶解在乙酸乙酯(150毫升)中。一边在冰冷却下搅拌，一边加入少量冰水使三氯化铝惰化。此时剧烈放热。将析出的固体溶解在水中。加水至溶解后分液，有机相水洗两次(各100毫升)。最后使用含有氢氧化钠(8克，0.2摩尔)的碱溶液洗涤。
各水相再用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁(10克)和碳酸钙(10克)干燥。过滤后用乙酸乙酯洗涤干燥剂，用蒸发器从有机相中蒸馏除去乙酸乙酯。向残余物中加入乙醇(20毫升)，加入5毫克标准5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮作种晶，在冰冷下放置一昼夜。过滤得到的结晶，用冷甲醇洗涤后干燥。
粗5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的收量19.63克(收率38.6％)。经甲醇重结晶，收量为15.28克(收率30.1％)。其结构经1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3)(附图4)确认。(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例2)与上述(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例1)同样，在惰性气体(氩气)气氛下，开始在130℃温度下，将2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩尔)和无水三氯化铝(53.4克，0.4摩尔)搅拌4小时，接着缓缓升温到150～170℃温度下，加热搅拌大约2小时后，使之在180℃下反应到氯化氢气体停止发生为止，得到3-甲基-2-二氢吲哚酮的反应溶液。
加入1，2-二氯乙烷(10毫升)，在50℃附近用30分钟滴加苯甲酰氯(43.0克，0.3摩尔)的1，2-二氯乙烷(15毫升)溶液。因放热而必须一边用水冷却一边滴加。滴加毕，加热到80℃附近反应4小时，然后在90℃下加热搅拌到氯化氢气体停止发生时为止，冷却至室温，滴加乙酸乙酯(150毫升)，使反应溶液溶解。
然后用冰冷却溶液，缓缓滴加冰冷却水后因剧烈反应而放热。加入水至析出的固体溶解为止。在本例中，因5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮结晶析出而对体系加热使之溶解，分液，有机相用热水洗(100毫升)两次，进而用热碳酸钾(10克)水溶液洗涤(100毫升)洗涤。各水相用乙酸乙酯(100毫升)洗涤，合并有机相，用无水硫酸镁(10克)和碳酸钾(5克)干燥。一旦温度下降至室温，则一部分5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮结晶析出，所以应当在加热下过滤，用乙酸乙酯洗涤无机物，用蒸发器从有机相中蒸馏除去溶剂。向残余物中加入甲醇(30毫升)，在冰冷下放置一昼夜。过滤，用冰冷的甲醇洗涤后干燥。
粗品收量28.87克(收率56.6％)。经甲醇重结晶，与从滤液浓缩析出结晶的合计收量为24.67克(收率48.6％)。得到样品的1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3)与附图4相同。(用2-氯丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例3)与上述同样，在惰性气体(氩气)气氛下，缓缓将2-氯代丙酰替苯胺(36.7克，0.2摩尔)和三氯化铝(无水，60.5克，0.45摩尔)的混合物升温，在125～130℃温度下加热搅拌4小时，然后在1小时内升温至180℃温度下，加热搅拌到氯化氢气体停止发生为止。冷却，加入1，2-二氯乙烷(20毫升)，用30分钟滴加苯甲酰氯(43.3克，0.3摩尔)的1，2-二氯乙烷(30毫升)溶液，滴加结束后在75～80℃下加热搅拌3小时。进而升温至85～95℃，加热搅拌到氯化氢气体停止发生为止。
冷却后，加入1，2-二氯乙烷(100毫升)，一边用冰冷却一边加入冰，使三氯化铝惰化。即使三氯化铝溶解反应生成物也会析出，因而使分离恶化，用蒸发器蒸馏除去1，2-二氯乙烷，在60～70℃温度下用乙酸乙酯萃取。用热水洗(60～70℃，100毫升)两次，进而用热碳酸钾(10克)水溶液(60～70℃，100毫升)洗涤。各水相再用乙酸乙酯(100毫升)洗涤，合并有机相，用无水硫酸镁(10克)和碳酸钾(5克)干燥。趁热过滤，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入甲醇时析出固体，所以从甲醇中重结晶。过滤后用冰冷甲醇(30毫升)洗涤，干燥。收量22.97克(收率45.2％)。从滤液中浓缩除去溶剂并经冰冷却时，得到另一些结晶。过滤，用冰冷甲醇(15毫升)洗涤和干燥后收量2.24克(收率5.4％)。总收量25.21克(收率49.6％)。得到样品的1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3)与附图4相同。
用5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成苯酮苯丙酸的实例1将5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮(2.61克，0.01摩尔)和氢氧化钠(0.48克，0.012摩尔)悬浮在水(4毫升)-乙醇(1毫升)混合溶剂中，于氮气氛下加热回流8小时。室温下向得到的水解液中加入由亚硝酸钠(0.84克，0.012摩尔)和水(7毫升)组成的亚硝酸钠水溶液。在冰冷却下，用大约1小时将这样得到的溶液滴加到20％盐酸水溶液(20毫升)中。滴加终止后，加入次磷酸(3.2克，0.048摩尔)，室温下搅拌一昼夜。
然后用乙酸乙酯(20毫升)萃取，水洗有机相。向此有机相中加入将氢氧化钠(1.0克，0.025摩尔)溶解在15毫升水中得到的水溶液，萃取出酸。进而用乙酸乙酯(10毫升)洗涤此水相两次后，用盐酸将水相酸化，用乙酸乙酯(15毫升)将析出的酸萃取两次。水洗此乙酸乙酯相，再将乙酸乙酯蒸馏除去后得到固体。
将此固体溶解在乙酸乙酯中，使之通过硅胶(20克)柱，除去薄层色谱上原点附近出现的物质。进而蒸馏除去溶剂，干燥。
收量2.01克(收率76.6％)。用薄层色谱的Rf值和核磁共振测定，与标准苯酮苯丙酸一致。附图5表示所得到苯酮苯丙酸的1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3)图。用5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成苯酮苯丙酸的实例2向5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮(35.4克，0.13摩尔)中加入氢氧化钠(8.36克，0.209摩尔)、水(71毫升)-乙醇(14毫升)溶液，加热回流5小时。向此溶液中加入亚硝酸钠(11.3克，0.164摩尔)和水(94毫升)，进而将此溶液在1小时内滴加到处于剧烈搅拌下的冰冷的浓盐酸(220毫升)中使之重氮化。滴加终止后，加入次磷酸钠一水合物(63.0克，0.422摩尔)，于室温下继续搅拌。在此过程中产生气泡，加入甲苯后气泡消失。
此时，在反应中产生氮气。当这种氮气终止产生时结束反应。然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取反应生成物，水洗乙酸乙酯相。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂乙酸乙酯。
对残余物进行简单蒸馏(沸点大约190～230℃/1mmHg)，得到26.26克馏份(粗品收率74.2％)。将其溶解在甲基乙基酮(30毫升)中，向其中加入己烷(100毫升)，加入一白金勺标准苯酮苯丙酸时析出白色结晶。然后过滤，用己烷洗涤。收量22.56克(回收率85.9％)。用5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成苯酮苯丙酸的实例3将5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮(12.7克，0.05摩尔)加入氢氧化钠(30％水溶液，10克，0.075摩尔)、水(80毫升)-乙醇(20毫升)溶液的混合物中，加热回流5小时进行水解。加入亚硝酸钠(4.0克，0.058摩尔)，用水稀释成恰好90克。在冰冷却下将此溶液在45分钟内滴加到其中加有甲苯(10毫升)的80％硫酸溶液(52.2克，0.43摩尔)中，进行重氮化反应。
接着加入次磷酸钠一水合物(22.5克，0.21摩尔)，室温下还原到氮气停止发生为止，用乙酸乙酯萃取，水洗两次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂。
在大约1mmHg减压下对残余物进行简单蒸馏，得到9.80粗品苯酮苯丙酸。收率77.1％。用5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成苯酮苯丙酸的实例4在上述使用5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮合成苯酮苯丙酸的实例1～3中，使用了由分离精制的3-甲基-2-二氢吲哚酮合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮，但是在本例中却以由2-氯代丙酰替苯胺合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的实例1得到的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮为原料。
也就是说，将由2-氯代丙酰替苯胺出发依次合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮(5.22克，0.0208摩尔)、氢氧化钠(1.04克，0.026摩尔)、水(8毫升)和乙醇(2毫升)组成的混合物加热回流器8小时。冷却后加入亚硝酸钠(NaNO2)(1.68克)和水(14毫升)，在1小时内将此溶液滴加到冰冷却的盐酸水溶液(浓盐酸30毫升和水10毫升的混合液)中进行重氮化。向此溶液中加入次磷酸钠水合物(NaH2PO2·H2O)(9.4克，0.089摩尔)，于室温下搅拌2小时。此时利用氮气停止发生确定终止反应。
反应终止后，用乙酸乙酯(20毫升)萃取反应液两次。水洗后，用氢氧化钠(2.0克，0.05摩尔)制成的水溶液萃取酸。接着用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸调节至酸性，使苯酮苯丙酸析出。再次用乙酸乙酯萃取。然后用硅胶层析(硅胶20克，展开溶剂乙酸乙酯-己烷等体积比混合物)除去原点的化合物，进而真空干燥。
收量4.16克(收率78.7％)。1H-核磁共振谱与市售的苯酮苯丙酸相同。[发明的效果]根据本发明的构成，按照不使用氢氰酸化合物等毒性极强药品或液体氨之类难于处理药品的一般工序，就能以总工序短且收率极高的条件下得到苯酮苯丙酸。附图1是表示实施例中合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的红外光谱图。
附图2是表示实施例中合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的核磁共振谱图。
附图3是表示实施例中合成的2-氯代丙酰替苯胺的核磁共振谱图。
附图4是表示实施例中合成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的核磁共振谱图。
附图5是表示实施例中合成的苯酮苯丙酸的核磁共振谱图。
权利要求
1.苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于用苯甲酰卤使3-甲基-2-二氢吲哚酮苯甲酰化，使用碱性化合物使生成的5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮分子中构成五元环的酰胺键断裂，用氢原子取代生成化合物分子中的芳香氨基。
2.按照权利要求1所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于用苯甲酰卤将3-甲基-2-二氢吲哚酮苯甲酰化，生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的上述过程中，相对于1摩尔3-甲基-2-二氢吲哚酮，分别使用2摩尔以上和1.5摩尔以上的三氯化铝和苯甲酰氯，而且使反应时的温度处于100℃以下。
3.按照权利要求1或2所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于在用碱性化合物使形成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮分子中五元环的酰胺键断裂，用氢原子取代生成化合物分子中芳香氨基的过程中，使用碱金属氢氧化物使酰胺键断裂和水解，然后添加亚硝酸盐，再滴入酸性溶液中进行重氮化反应，进而用还原剂还原。
4.按照权利要求3所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于所说的还原剂是次磷酸或其盐类化合物。
5.按照权利要求1～4中任何一项所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于无需分离就可以使用，在三卤化铝存在下，加热以下化学式表示的2-卤代丙酰替苯胺得到的3-甲基-2-二氢吲哚酮作为原料物质。
6.按照权利要求5所述的苯酮苯丙酸的制造方法，其特征在于所说的三卤化铝是三氯化铝。
7.5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮的制造方法，其特征在于在三卤化铝存在下，加热以下化学式表示的2-卤代丙酰替苯胺，进而向此体系中加入苯甲酰卤进行苯甲酰化。
全文摘要
公开了苯酮苯丙酸的制造方法,其中用苯甲酰卤使3－甲基－2－二氢吲哚酮苯甲酰化,用碱性化合物使生成的5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氢吲哚酮分子中构成五元环的酰胺键断裂,用氢原子取代生成化合物分子中的芳族氨基。该方法采用一般工序,其中不用氢氰酸化合物等毒性极强药品或液体氨之类难于处理药品,就能以总工序短且收率极高地得到苯酮苯丙酸。
文档编号C07D209/34GK1253543SQ98804618
公开日2000年5月17日 申请日期1998年4月28日 优先权日1997年4月28日
发明者近藤寿, 东川哲郎, 久保阳德, 斋藤直树 申请人:医学情报咨询株式会社