一种恩扎鲁胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种恩扎鲁胺的合成。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌是男性生殖系肿瘤中非常重要的一种，在欧美常见恶性肿瘤中居第二 位，而在美国前列腺发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位。我国前列腺癌患 者的发病率虽远低于西方国家，但近年来随老龄化增加呈显著增长趋势。由于雄激素在前 列腺和前列腺癌的发展中起到举足轻重的作用，因此雄激素受体成为系统性治疗前列腺癌 的基本靶标。
[0003] 恩扎鲁胺是一种新型结构非留体类雄激素受体拮抗剂，具有式（I)的结构。
【主权项】
1. 一种恩扎鲁胺的合成方法，其特征在于包括下列步骤： (1) 将2-氟-4-硝基甲苯溶于极性溶剂A中，与强氧化剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲 酸，2-氟-4-硝基甲苯与强氧化剂的摩尔比为1 : 1.5-1 : 2. 5,于50-100°C反应5-8h; (2) 将2-氟-4-硝基苯甲酸溶于DMF中，先与氯化亚砜反应，再向反应液中通入甲胺气 体，反应生成N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺； (3) 将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺溶于溶剂B中，按N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲 酰胺与还原剂1 : 3-1 : 4. 5的比例分批加入还原剂，在质子酸或无机碱催化的条件下，加 热至80-150°C回流反应l_2h，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺； (4) 将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺溶于溶剂C中，在缚酸剂存在下与溴代异丁酸 乙酯发生亲核取代反应，于25-110°C反应2-4h，生成2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基）胺基苯 胺-2-甲基丙酸乙醋，其中N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯的摩尔比 1 ： 1-1 ： 2 ； (5) 将3-三氟甲基-4-腈基苯胺溶于有机溶剂D中，在碱催化下与二硫化碳反应生 成4-异硫腈基_2_二氟甲基苯甲腈；3-二氟甲基_4_腈基苯胺与二硫化碳的摩尔比为 1 : 5-1 : 10,3-三氟甲基-4-腈基苯胺与碱的摩尔比为1 : 2-1 : 5; (6) 将4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈溶于有机溶剂E中，在缚酸剂存在的条件下，按 照摩尔比1 : 0.6-1 : 1的比例加入2-(3_氟-4-甲胺甲酰苯基）胺基苯胺-2-甲基丙酸 乙酯）与其缩合，80°C-100°C反应3-4h，得到恩扎鲁胺。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂A为水、冰醋酸、醋酐或 者他们各种比例的混合物。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中所述强氧化剂为高锰 酸钾、三氧化铬-乙酸酐、重铬酸钾。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3)中所述极性溶剂B为乙醇、 乙酸乙酯、水或者他们各种比例的混合物；所述质子酸为盐酸、醋酸；所述无机碱为氢氧化 钾。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂C为乙二醇、苯酚、甘醇二甲 醚或不加溶剂。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂D为四氢呋喃、甲苯。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（5)中碱为叔丁醇钾、叔丁 醇钠、钠氢、丁基锂和碳酸铯中的一种或多种；反应体系中通入保护性气体氮气或者氩气。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（6)中所述极性溶剂E为 乙腈与DMA的混合溶剂，乙腈与DMA体积比为5 : 1-1 : 1;所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N， N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、4-二甲基吡啶。
【专利摘要】本发明涉及化学合成领域，具体涉及男性晚期去势抵抗性前列腺癌治疗药物恩扎鲁胺的合成，其特征是包含下列步骤：以2-氟-4-硝基甲苯为原料，依次经氧化、酰化、还原得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯通过亲核反应，生成的2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯与4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈在缩合剂存在的条件下，缩合得到恩扎鲁胺。本发明操作简单，稳定可靠，条件温和，减少了毒性试剂的应用，反应总收率大于20％，合成的产品纯度高，大于99.0％。
【IPC分类】C07D233-86
【公开号】CN104710367
【申请号】CN201510147905
【发明人】孙迎迎, 李永韧, 孙丽萍
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月27日