一种雷莫司琼的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及一种雷莫司琼的合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】：
[0002] 雷莫司琼，其化学名为(R)-5-[(l-甲基吗I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 盐酸盐，是合成盐酸雷莫司琼的重要原料。
[0003] 现有技术中，合成雷莫司琼的方法主要有W下几种：
[0004] 日本山之内公司在1990年报道的合成路线，该路线需成环后氧化，步骤较繁琐，且 采用二氯乙烧作为溶剂参与反应，该试剂属于国家一类控制试剂，毒性较强，不利于工业化 生产，应避免使用，现阶段已不再采用5-甲基-3-硝基苯胺来合成雷莫司琼。其合成路线为 式一所示。
[0005] 2005年，天津康宏医药科技发展有限公司的李巧亮等人报道了一种新的盐酸雷莫 司琼的合成方法。它采用咪挫环酷基保护的方法，制备得到酷化的四氨苯并咪挫衍生物，随 后W乙腊为反应溶剂，经芳香碳酷化后，酸水解脱保护基来制备雷莫司琼。运种方法中，在 与吗I噪反应的时候不经过先与化咯烧反应酷胺化保护，而是化咯烧、吗I噪一锅合成。该合成 方法与之前的合成路线相比有较大的改进。其合成路线式为式二所示。
[0006] 式一：
[0007]
[000引
[0009] 吉林大学制药工程专业蔡晓琳在2012年其硕±学位论文中公开了一种盐酸雷莫 司琼的合成方法及酶促拆分研究，是本发明的最接近现有技术。该对比文件在制备盐酸雷 莫司琼的过程中，在苯并咪挫-5-簇酸的合成上，重点考察了反应时间对反应的影响，发现 缩短反应时间，减少副反应产物。在合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯过程中， 制备酷氯时直接采用二氯亚讽既做反应溶剂又做反应物，与4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇 酸硫酸盐反应，避免使用有毒溶剂乙腊做反应溶剂，方便后处理，且提高了产率。同时，在制 得N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯后，未按照国内外文献报道的将其成盐酸盐，而 是直接将其进行下一步与N-甲基吗I噪、S氯氧憐的反应，反应完毕后处理采用倒入冰水后， 饱和氨氧化钢溶液调至P朋~10,析出沉淀后过滤即可，W上步骤简化了合成工艺。但是其 总收率仅为13 %左右，收率低，经济效益低差。
【发明内容】
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[0010] 本发明的目的是在现有技术的基础上，优化工艺条件，克服现有技术中合成雷莫 司琼合成收率过低的现状，提高雷莫司琼收率及工业生产的经济效益。
[0011] 本发明提供如下技术方案：
[0012] -种雷莫司琼的合成方法，W3,4-二氨基苯甲酸为起始原料，经过7步合成雷莫司 琼，包括W下步骤：
[0013] 第一步:合成苯并咪挫-5-簇酸
[0014] 将甲酸500ml加入3，4-二氨基苯甲酸40g，揽拌加热回流地，减压浓缩，加水700ml， 氨水调节至抑5-6，过滤干燥得到灰白色固体苯并咪挫-5-簇酸；
[0015] 第二步:合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐
[0016] 将无水甲醇500ml加入第一步制备得到的苯并咪挫-5-簇酸中，7-9°C溫度下滴加 二氯亚讽45ml，滴毕升溫至50-55°C回流反应化，回流反应后降至室溫加水800ml，氨水调至 抑8-9，过滤干燥得灰褐色固体;将该灰褐色固体中加入无水乙醇500ml，室溫滴加98 %硫酸 26g，揽拌化，过滤干燥得苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐；
[0017]第立步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐
[0018] 将1800ml乙酸加入高压蓋中，加入第二步制备得到的苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸 盐，添加活性炭与错粉混合所得的催化剂20g，在70-80°C溫度下充氨气至5.5MPa，该条件下 反应5-化，滤除催化剂后，减压浓缩母液，得到油状物4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸 盐；
[0019] 第四步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸盐
[0020] 将650-700ml质量浓度为20%的盐酸加入到上述第S步制备得到的4,5,6,7-四氨 苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐中，揽拌操作下回流反应2-2 .化，浓缩至干，加入丙酬500-600ml揽拌，析出白色固体，过滤，丙酬洗涂所得晶体，抽干溶剂得4,5,6,7-四氨苯并咪挫- 5-簇酸硫酸盐5-簇酸硫酸盐；
[002。 第五步:合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯盐酸盐
[0022] 将90ml的二氯亚讽加入上述第四步制备得到的4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫 酸盐中，添加兰尼儀1-1.5g混合后加热回流反应1.化，减压蒸出二氯亚讽后，将其悬在乙腊 30ml中，在(TC下滴加四氨化咯31.5g，常溫反应1-1.化，减压蒸出乙腊，用饱和碳酸氨钢溶 解，氯仿萃取，得到N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯盐酸盐；
[0023] 第六步:合成5-[ (1-甲基吗隙-3-基)幾基]-4，5，6，7-四氨苯并咪挫
[0024] 干燥氯仿中依次加入上述第五步中制备得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯，N-甲基吗I噪38.4g，S氯氧憐SOg，升溫至50-60°C回流反应7-化，反应后降溫至 20-22°C，加入400-500ml冰水，水层用质量浓度为20%的化OH水溶液调pH为9-10,固体析出 完全后，过滤，水洗，抽干，得5-[(1-甲基吗I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫；
[0025] 第屯步:合成雷莫司琼
[0026] 将上述第六步制备得到的5-[(1-甲基吗I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 溶于900ml甲醇中，揽拌下加入由53.63gD-( + )-二苯甲酯酒石酸溶于300ml甲醇配制的溶 液，4-7°C溫度下静置3-4个小时，过滤烘干，得白色固体，将该白色固体用DMF:水= 5:1混合 溶剂重结晶3次得白色晶体酒石酸盐，将该酒石酸盐悬于2mol/L的盐酸溶液100ml，加入乙 酸下醋150ml，揽拌溶解，静置分层，水相用氯仿洗涂，用饱和碳酸钢溶液调PH至9，用氯仿-乙醇(3:1)混合溶剂提取，合并有机相，旋干得白色固体雷莫司琼。
[0027] 优选的，所述第二步合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐中将无水甲醇500ml加入第 一步制备得到的苯并咪挫-5-簇酸中，8°C溫度下滴加二氯亚讽45ml，滴毕升溫至50°C回流 反应化，回流反应后降至室溫加水800ml，氨水调至pH9,过滤干燥得灰褐色固体。
[00%]优选的，所述第S步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐中催化剂为 30 %活性炭与70 %的错粉混合制得；
[00巧]在7(TC溫度下充氨气至5.5M化条件下反应5.化。
[0030]优选的，所述第四步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸盐中将700ml质量浓 度为20%的盐酸加入到上述第=步制备得到的4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐 中，揽拌操作下回流反应2.化，浓缩至干，加入丙酬600ml揽拌，析出白色固体，过滤，丙酬洗 涂所得晶体，抽干溶剂得4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸盐5-簇酸硫酸盐。
[0031] 优选的，所述第五步合成N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯盐酸盐中兰尼 儀催化剂中有效成分Ni含量含99.5 %，硫酸盐含量含0.03 %，娃含量含0.01 %，铁含量< 0.05%，钻含量含0.05%。
[0032] 优选的，所述第六步合成5-[(1-甲基吗I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫中 在干燥氯仿中依次加入上述第五步中制备得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化 咯、N-甲基吗I噪、S氯氧憐、升溫至60°C回流反应化，反应后降溫至20-22°C，加入500ml冰 水，水层用质量浓度为20 %的NaOH水溶液调抑为10。
[0033] 错的热中子俘获截面小，有突出的核性能，是发展原子能工业不可缺少的材料，可 作反应堆忍结构材料。错粉在空气中易燃烧，可作引爆雷管及无烟火药。错可用于优质钢脱 氧去硫的添加剂，也是装甲钢、大炮用钢、不诱钢及耐热钢的组元。错是儀合金的重要合金 元素，能提高儀合抗拉强度和加工性能。错还是侣儀合金的变质剂，能细化晶粒。错英石的 光反射性能强、热稳定性好，在陶瓷和玻璃中可作遮光剂使用。错在加热时能大量地吸收 氧、氨、氨等气体，是理想的吸气剂，如电子管中用错粉作除气剂，用错丝错片作栅极支架、 阳极支架等。粉末状铁与硝酸错混合，可作闪光粉。金属错几乎全部用作核反应堆中轴燃料 元件的包壳。也用来制造照相用的闪光灯，W及耐腐蚀的容器和管道，特别是能耐盐酸和硫 酸。错的化学药品可作聚合物的交联剂。本发明将活性炭与的错粉按照重量比3:7混合均匀 后添加作为合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸盐的催化剂，代替现有技术中^ 10%的钮碳作为催化剂，降低反映成本，同时降低反应活化能，更加缩短反应时间，提高经 济效益。
[0034] 本发明所采用的错粉错单质有效成分含量^ 99%，活性炭为果壳活性炭。
[0035] 兰尼儀是一种由带有多孔结构的儀侣合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂，它 最早由美国工程师莫里?兰尼在植物油的氨化过程中