专利名称：4,5,6,7-四氢-1h-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属雷莫司琼(Ramosetron)中间体合成方法领域，尤其涉及一种 4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。
背景技术：
4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物是制备雷莫司琼(Ramosetron) (化学名称为(R) -5- [(1-甲基-IH -吲哚-3 -基)羰基]}-4,5,6，7-四氢-IH-苯并咪唑}的重要中间体。 雷莫司琼是一种新型高选择性5 -HT3受体掊抗剂， 临床上用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐 等消化道症状。
雷莫司琼的结构式
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作为已有制备方法，在已有文献中(Croatica Chemica Acta, 1973， 45， 297~ 312)中记载的4,5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸的制备方法，利用苯 并咪唑-5-甲酸为原料,通过钯或铑催化剂在高温、高压下进行催化氢化来实现， 使用的催化剂价格昂贵，并且反应条件苛刻，因此工业生产成本高。其反应原理如下
<formula>formula see original document page 5</formula>另外，在中国专利(CN1043706, CN1045583， CN1696128)、欧洲专利 (EP0381422)、美国专利(US5496542)以及日本专利(JP3-218362)中介绍了 采用催化氢化合成4,5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸衍生物的类似方法。该制备 方法中，对反应设备要求高，规模化生产难于控制，生产效率较低，不利于工 业化生产。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种收率高、安全可靠、操作 过程简便，成本低廉的4, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。 为达到上述目的，本发明是这样实现的
一种4，5,6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，可按如下步 骤依次实施
(1) 将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；
(2) 将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行縮合反应即得 目标产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代 丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。
作为另一种优选方案，本发明所述溴素类似物为三溴化吡啶鐵或苯基三甲 基三溴化铵。
进一步地，本发明所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙垸、苯及甲苯中的一种或两种以 上的混合物。
更进一步地，本发明所述步骤(2)缩合反应中所需碱为碳酸氢钠、碳酸氢 钾、碳酸钠或碳酸钾。
另外，本发明所述4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为1: 1 4。 本发明所述卤代产物与甲脒的摩尔比为1: 1 4。
其次，本发明所述卤代反应中反应温度为0 12(TC。 再次，本发明所述步骤(2)縮合反应中反应温度为20 15(TC。 从目标产物的选择角度考虑，本发明在所述步骤(2)縮合反应后，接续在 酸性条件下进行水解反应，即得目标产物。
应当指出的是，在上述水解反应中，本发明在酸性条件下，所用酸为盐酸、 硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸，优选为盐酸或硫酸。
本发明合成4, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，采用4-环己酮甲酸乙酯为原料，通过卤代及与甲脒或其盐的縮合生成4，5，6，7-四氢 -1H-苯并咪唑-5-甲酸酯，经水解反应后生成4, 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲 酸或4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸盐。应当强调的是，本发明所述的 4， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物包括经卤代反应及縮合反应，两步法 生成的4，5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸酯、经接续进行的水解反应而生成 的4，5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸或4,5,6,7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸 盐。这样本发明就避免了高压氢化苯并咪唑-5-甲酸制备4， 5， 6, 7 -四氢-1H-苯 并咪唑-5-甲酸衍生物的工艺过程。本发明选择性好，收率高，操作简便，安全 可靠，成本低廉，适合规模化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。本发明的保护范围不仅局 限于下列内容的表述。
本发明的反应原理-
首先将4-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应， 然后在碱存在下与甲脒(3)进行缩合，接着进行水解反应得到4，5,6，7-四氢 -lH-苯并咪唑-5-甲酸(1)。
上述制备4， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，对4-环己 酮甲酸乙酯(2)进行卤代反应的卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素以及溴 素的代用品，如三溴化吡啶鎗，苯基三甲基三溴化铵等，优选为溴代丁二酰亚 胺、苯基三甲基三溴化铵盐。4-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂的摩尔比为 1: 1~4,优选为1: 1-1.5;进行卤代反应的惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二 氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、1，2-二氯乙垸、苯、甲苯中的一种或其混合物， 优选为四氢呋喃，乙腈，二氯甲垸。
卤代产物与甲脒(3)在碱性条件下进行縮合，然后进行水解反应，从而制 得4，5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(1)衍生物。 实施例1
将4-环己酮甲酸乙酯C17.0克，O.l摩尔)溶解于二氯甲烷(100毫升)， 于25'C下滴加碘的二氯甲垸溶液(50毫升，其中含有碘17.6克，0.11摩尔)， 40分钟加完，再于此温度下反应2小时。减压浓縮上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15. 3克，0.15摩尔)和碳酸氢钾(20.0克，0.2摩尔)。于80'C反应12小 时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙 酯重结晶，得到白色结晶性产品15.1克(液相色谱测定纯度为99.3%)，收率 77.挑，熔点U4 116。C。 核磁共振测定结果
'H醒R (400MHz， CDCC13) S ppm: 1.28 (3H, t) ， L85 2.05(1H, m), 2.15-2.30 (1H ，m ) ， 2 .55-2.95 (5H， m )， 4.17 (2H ， q )， 4.13~4.43 (1H， br s ) ， 7.56 (1H， s).
元素分析结果
理论值(分子式CmH"N202) : C， 61.84; H，7,27; N， 14.42。 实测值C， 61.73; H，7.32; N， 14.31。
经上述核磁共振和元素分析结果证实，上述实例得到的产物结构为
4, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。 实施例2
将4-环己酮甲酸乙酯C17.0克，0.1摩尔)溶于乙腈(120毫升)，于25 ""C下滴加溴素(17. 6克，0. 11摩尔)，1小时加完，再于此温度下反应1小时。
减压浓縮上述反应液，向残余物中加入正丁醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于120'C反应15 小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸 乙酯重结晶，得到白色结晶性产品16.2克(液相色谱测定纯度为99.2%),收 率83.5%,熔点U4 116"C。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。 实施例3将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于四氢呋喃(150亳升)， 于25'C下分批加入溴代丁二酰亚胺(21.4克，0.12摩尔)，40分钟加完，再 于此温度下反应2小时。
减压浓縮上述反应液，向残余物中加入异丙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15. 3克，0.15摩尔)和碳酸氢钾(20.0克，0.2摩尔)。于75。C反应15小 时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙 酯重结晶，得到白色结晶性产品16. 7克(液相色谱测定纯度为99.5%)，收率 86%，熔点U4 116'C。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。 实施例4
将4-环己酮甲酸乙酯C17.0克，0.1摩尔)溶于乙腈(120亳升)，于25 ""C下分批加入苯基三甲基三溴化铵(41.5克，0.11摩尔)，30分钟加完，再于 此温度下反应1.5小时。
减压浓縮上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15. 3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16. 8克，0.2摩尔)。于8(TC反应15小 时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙 酯重结晶，得到白色结晶性产品17.2克(液相色谱测定纯度为99.5%),收率 89%，熔点114 116°C。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。 实施例5
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于四氯化碳(150毫升)， 于25。C下分批加入三溴化吡啶鐡(41. 5克，0.13摩尔)，30分钟加完，再于 此温度下反应2小时。
减压浓縮上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐U5.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于8(TC反应15小 时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙 酯重结晶，得到白色结晶性产品15. 1克(液相色谱测定纯度为99. 5%),收率 78%，熔点114 116'C。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。 实施例6
将实施例1中制得的4， 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(9. 7克， 0.05摩尔)加入3N盐酸(80毫升)，加热回流5小时。
减压浓縮，加入丙酮(50毫升)，过滤析出的结晶，干燥，得到白色结晶 性产品8. 7克(液相色谱测定纯度为99. 4%),收率86. 1%，熔点245 246°C 。 核磁共振测定结果
'H NMR (400MHz， D20) S ppm: 2.01~2.22(1H, m)， 2.25-2.41 (1H，m ) , 2.72-3.16 (5H， m )， 8.54 (1H， s).
元素分析结果
理论值(分子式CsHuN202Cl) : C， 47.42; H， 5.47; N， 13.83。
实测值C， 47.24; H，5.63; N， 13.91。
经上述核磁共振和元素分析结果证实，得到产物结构为4，5，6，7-四氢 -1H-苯并咪唑-5-甲酸盐酸盐。 实施例7
将实施例1中制得的4, 5, 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(9. 7克， 0.05摩尔)加入2N硫酸(80毫升)，加热回流6小时。
减压浓縮，加入丙酮(50毫升)，过滤析出的结晶，干燥，得到白色结晶 性产品12. 0克(液相色谱测定纯度为99. 5%),收率91. %，熔点145 147°C 。元素分析结果
理论值(分子式CsHi2N206S) : C， 36.36; H，4.58; N， 10.60。 实测值C， 36.14; H，4,32; N， 10.45。
经上述元素分析结果证实，得到产物结构为4， 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑 -5-甲酸硫酸盐。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受 限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然 可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需 要，都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施(1)将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；(2)将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应即得目标产物。
2、 如权利要求1所述的4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述步骤(l)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、 溴素或溴素类似物。
3、 如权利要求2所述的4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述溴素类似物为三溴化吡啶鎗或苯基三甲基三溴化铵。
4、 如权利要求1 3之任一所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍 生物的制备方法，其特征在于所述步骤(l)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、 乙腈、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙垸、苯及甲苯中的一种或 两种以上的混合物。
5、 如权利要求4所述的4， 5, 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述步骤(2)縮合反应中所需碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸钾。
6、 如权利要求1所述的4， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为1: 1 4。
7、 如权利要求1、 2、 3或6之任一所述的4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于所述的鹵代产物与甲脒的摩尔比为1: 1 ^"^4
8、 如权利要求7所述的4， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述步骤(1)卤代反应中反应温度为0 12(TC。
9、 如权利要求8所述的4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备 方法，其特征在于所述步骤(2)縮合反应中反应温度为20 15(TC。
10、 如权利要求7所述的4， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制 备方法，其特征在于在所述步骤(2)縮合反应后，接续在酸性条件下进行水 解反应，即得目标产物。
11、 如权利要求10所述的4， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制 备方法，其特征在于在酸性条件下，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、 甲基磺酸或三氟甲基磺酸。
全文摘要
本发明属雷莫司琼中间体合成方法领域，尤其涉及一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其可按如下步骤依次实施(1)将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；(2)将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应。本发明也可在步骤(2)缩合反应后，接续在酸性条件下进行水解反应。本发明所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯及甲苯中的一种或两种以上的混合物。本发明所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。本发明收率高、安全可靠、操作过程简便，适于规模化生产。
文档编号C07D235/00GK101575317SQ20091001215
公开日2009年11月11日 申请日期2009年6月22日 优先权日2009年6月22日
发明者也 宋, 王道林 申请人:北京成宇化工有限公司