一种多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 氨基咪唑是一种重要的含氮唑类化合物，该类化合物在医药、农药、染料和材料等 众多领域被广泛应用。2-氨基咪唑化合物呈现出如抗菌、抗癌和抗病毒等多种生物活性，因 而是新药研究开发的重要领域之一。例如，如下式所示的NagelamideC含有2-氨基咪唑 片段的分子具有多种生物活性，化合物A则可以用来治疗寄生虫病。
[0003]
[0004] 现有技术中合成多取代2-氨基咪唑主要有以下几种方法：
[0005] 例如反应式（1) :1，2-二羰基化合物与胍缩合产生的中间产物再经贵金属钯催化 加氢还原得到相应的产物（J. 〇rg.Chem. 1979, 44, 818.)。
[0006]KojiKitajmaetall978
[0007]
[0008] 该方法的优点是原料易得，但同时存在着反应路线较长和催化剂昂贵的缺点，最 主要的不足是只能制备4, 5-二取代2-氨基咪唑或者无取代的2-氨基咪唑，而无法实现全 取代氨基咪唑的合成。
[0009] 例如反应式（2):丙炔胺在金属银盐的催化下与碳二亚胺环化生成的中间体经过 脱保护和异构化制备3, 4, 5-三取代-2-氨基咪唑化合物。此类反应也有用其他金属诸如 镧和钛催化的合成路线报道（Angew.Chem.，Int.Ed. 2010, 49, 9465.)。
[0010] ErikV.VanderEyckenetal2010
[0011]
[0012] 该合成方法的优点是能得到多取代氨基咪唑，但同时存在着合成路线长和需要贵 金属催化等缺点。
[0013] 例如反应式（3):最近，浙江大学俞永平等人报道了以硝基环氧乙烷、伯胺和氰胺 为底物一步制备多取代氨基咪唑的高效合成方法（〇rg.Lett. 2015, 17, 1157.)。
[0014] YongpingYuetal2015
[0015]
[0016] 该反应具有高效合成的优点，但同时也存在底物氰胺毒性大以及反应产生的亚硝 酸具有致癌毒性等缺点，因此实现工业化生产的可能性较小。 (三）
【发明内容】
[0017] 本发明目的是提供一种操作简单、原子经济好、不需要贵金属催化剂、反应收率 高、生产成本低和环境友好的多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法。
[0018] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0019] -种式（III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法，所述制备方法为：在非 质子极性溶剂中，25~125°C温度条件下，式（I)所示炔丙胺和式（II)所示碳二亚胺在碱 性物质的作用下进行环合反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到所述 多取代2-氨基咪唑化合物；
[0020] 所述非质子极性溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N，N_二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃； 所述碱性物质为叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、K3P04、K0H、Na0H、K2C03、Na2C03SCs2C03; 所述式（I)所示炔丙胺与式（II)所示碳二亚胺的投料物质的量之比为1 :〇. 8~1. 2 ;所述 式（II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1 :1. 0~1. 8 ;
[0021]
[0022] 式（II)或式（III)中，R1、#各自独立为：氢、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对 氯苯基、对溴苯基或。烷基；优选苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基或C4_C6烷基； 特别优选对氯苯基或环己烷基；
[0023] 式⑴或式（III)中，R3、R4各自独立为：氢或C「C6烷基；优选氢或C「C4烷基；特 别优选氢或甲基。
[0024] 本发明所述制备方法，推荐所述非质子极性溶剂的体积用量以式（II)所示碳二 亚胺的物质的量计为4~7mL/mmol。
[0025] 优选所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
[0026] 优选所述碱性物质为甲醇钠、NaOH、K0H或Na2C03。
[0027] 优选所述式（II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1 :1. 0。
[0028] 通常所述反应在25~125°C下反应2~10h ;优选在60~100°C下反应2~6h。
[0029] 本发明所述反应液后处理的方法为：反应完成后，待反应液冷却至室温，搅拌下向 反应液中加入15wt%氯化铵水溶液调节pH至7. 0~7. 2,然后用乙酸乙酯萃取，萃取所得 有机层合并后，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物 用体积比10~5 :1的石油醚和有机碱混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多 取代-2-氨基咪唑化合物；所述有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺。
[0030] 具体的，推荐本发明所述式（III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法为：
[0031] 将式⑴所示炔丙胺与非质子极性溶剂混合，然后缓慢滴加式（II)所示碳二亚 胺，滴完后在25~40 °C下搅拌反应lh，再加入碱性物质，升温至70~90 °C搅拌反应2~ 4h，TLC跟踪监测至反应完全，待反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入15wt%氯化 铵水溶液调节pH至7. 0~7. 2,然后用乙酸乙酯萃取三次，萃取所得有机层合并后，经饱 和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物用体积比10 :1的石 油醚和三乙胺混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合 物；
[0032] 所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述碱性物质为甲醇 钠、Na0H、K0H或Na2C03;所述式（I)所示炔丙胺与式（II)所示碳二亚胺的投料物质的量之 比为1 :0. 8~1. 2;所述式（II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1 :1. 0; 所述非质子极性溶剂的体积用量以式（II)所示碳二亚胺的物质的量计为4~7mL/mmol。
[0033] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
[0034] (1)本发明反应原料易得，无毒害、价格便宜；
[0035] (2)反应不需要贵金属催化剂，更为绿色环保，降低成本；
[0036] (3)反应条件相对温和；
[0037] (4)相对于传统合成方法，本方法原子经济性高，原料⑴和（II)中的所有原子均 保留至产物之中，没有原子损失。
[0038] 综上，本发明方法反应高效经济且产率高，与已有方法比较具有明显的优点，且具 备大规模生产可能性。 (四）【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0040] 实施例1 :5_甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑的合成 [0041 ]
[0042] (1)向25mL圆底烧瓶中依次加入0?055g(lmmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亚 砜（DMS0)，在25°C时，磁力搅拌下滴加苯基碳二亚胺0. 194g(lmmol)。搅拌1小时后，加入 0.04g(lmm〇l)氢氧化钠，逐渐升温至80°C进行环合反应，以薄层色谱法（TLC)跟踪反应进 程直至原料完全消失，约4小时反应结束；
[0043] (2)将反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入质量浓度15%的氯化铵水溶 液调节pH至7. 0-7. 2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有机层并用10mL 饱和食盐水洗涤一次后，再经无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂后用石油醚：三乙胺=1〇:1(体积 比）为展开剂薄层色谱法分离，得到上述5-甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑（la) 0. 187g，收 率为75 %。4NMR和13CNMR数据如下：
[0044]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7. 29 - 7. 24 (m, 2H), 7. 17 (d,J =3. 3Hz, 4H) , 6. 91 - 6. 84 (m, 1H) , 6. 67 (s, 1H) , 4. 64 (s, 1H) , 2. 00 (s, 3H) .13C NMR(125MHz，CDC13)5 143.9，140.5，134.4，130.0，129.3，129.0，127.8，124.7，121.6，119. 9, 117. 6, 10. 3.
[0045] 实施例2 :5-甲基-1-对甲基苯基-2-对甲基苯氨基咪唑的合成
[0046]
[0047] (1)向25mL圆底烧瓶中依次加入0?055g(lmmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亚砜 (DMS0)，在25°C时，磁力搅拌下滴加对甲基苯基碳二亚胺0? 222g(lmm〇l)。搅拌1小时后， 加入0. 056g(lmm〇l)氢氧化钾，逐渐升温至80°C进行环合反应，以薄层色谱法（TLC)跟踪反 应进程直至原料完全消失，约4小时反应结束；
[0048] (2)将反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入质量浓度15%的氯化铵水溶 液调节pH至7. 0-7. 2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有机层并用10mL 饱和食盐水洗涤一次后，再经无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂后用石油醚：三乙胺=1〇:1(体积 比）为展开剂薄层色谱法分离，得到上述5-甲基-1-对甲基苯基-2-对甲基苯氨基咪唑 (lb)0. 193g，收率为 70%。4NMR和13CNMR数据如下：
[0049] 4NMR(500MHz，CDC13)4NMR(500MHz，CDC13)S7. 33 (s，2H)，7. 26-7. 09(m，4H)， 7. 04(d,J= 5. 9Hz, 2H),