用于抗菌的氯氧喹衍生物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2013年12月5日提交的中国专利申请号2013106523200的分案申请， 其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及一类具有抗菌活性的氯氧喹衍生物，还涉及此类氯氧喹衍生物的制备 方法，以及它们在制备抗菌的药物中的应用。
【背景技术】
[0003] 7-氯-4-氧代-喹啉，一般被人们称为氯氧喹，分子式为：C9H6C1N0,分子量： 179. 6,熔点为282-285°C，性状为白色或类白色粉末，其化学结构式如下：
[0004]
[0005] 该化合物具有互变异构性，其互变异构体为7-氯-4-羟基-喹啉，二者变化关系 如下：
[0006]
[0007] 已知氯氧喹是吉林省通化茂祥制药有限公司自行研制开发的国家抗癌新药，属化 学药品第一类。该药被列入国家"1035"工程和国家"九五"科技攻关计划；2002年4月，通 过科技部生命科学技术发展中心验收；2002年9月，获得了国家知识产权局颁发的"发明专 利证书"。2003年4月23日获得国家药品监督管理局颁发的两个新药证书（原料药和胶囊 剂）及两个药品注册批件。
[0008] 早在1946年，Hammer和Surrey就报道了以间氯苯胺和草酰乙酸二乙酯 为原料，经缩合、闭环、脱羧等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法（J.Am.Chem. Soc. 68 (1946) 113-116)。随后，Roberts和Price报道了一种收率更高的合成路线，即以间 氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料，经缩合、关环、脱酸等反应合成7-氯-4-羟 基-喹啉的方法，三步反应的总收率高达75% (J.Am.Chem.Soc. 68 (1946) 1204-1208)。与前 一方法相比，该方法具有两个方面的优点：（1)关环反应没有5-氯取代的异构体产生；（2) 反应总收率高。2009年，Langer等报道了一条更简便的合成路线，即以间氯苯胺和丙二酸 亚异丙酯为原料，经缩合和关环两步反应即可得到7-氯-4-羟基-喹啉。该路线对于苯环 上具有对称取代卤素原子的苯胺原料，收率较高，但该方法对于苯环单取代的苯胺，则会生 成 5 取代的异构体（Synthesis1 (2009)69-78)。
[0009] 氯氧喹目前以口服胶囊的形式用于临床抗肿瘤治疗，临床证实其有较广的抗瘤 谱，单药使用与联合化疗方案疗效相近，尤其对于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌更为显著，能 明显延长生存期，提高生活质量，且具有毒副反应轻微，无一般抗癌药的骨髓抑制和免疫抑 制作用，服用方便的特点。但目前尚无关于氯氧喹抗幽门螺杆菌（其通常缩写为Hp)的报 道。
[0010] 幽门螺杆菌（Hp)是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。幽门螺杆菌 感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要病因，目 前临床上多采用三联或四联疗法对患者进行幽门螺杆菌（Hp)根除治疗，但由于幽门螺杆 菌（Hp)与其它临床常见病菌的重大差异在于其对抗生素的耐药性和敏感性，常常导致幽 门螺杆菌（Hp)根除治疗失败。此外，目前临床常用的抗幽门螺杆菌的药物是克拉霉素、甲 硝唑，但它们仍然难以有效地根除幽门螺杆菌（Hp)感染。因此寻找新型结构、机制独特的 抗幽门螺杆菌（Hp)感染的药物一直是幽门螺杆菌（Hp)研究领域的热点问题。
【发明内容】
[0011] 本发明发现具有通式I、II和III所示的化合物具有令人期待的抗菌活性例如具 有抗幽门螺杆菌（Hp)的活性。本发明基于此发现而得以完成。
[0012] 本发明第一方面提供了以下式I化合物：
[0013]
[0014] 及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
[0015] R1选自氢、-Ci6烷基、-C2 6烯基、-C2 6炔基、-Ci6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯 基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氛基、羟基、-G6烷氧基、苯基取代；
[0016] R3选自氢、-C0NHR31、-C00R32，其中所述R31和R32各自独立选自-Ci6烷基和-Ci6烷 基氨基，其中所述氨基任选被1~2个6烷基取代；
[0017] R7选自卤素、_(：16烷氧基、
[0018] 根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、-C16烷基、_C26烯基、_(：16烷 基-苯基，其中所述的烷基、烯基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、 6烷氧基。
[0019] 根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、-c16烷基、-c26烯基、_(：16烷 基-苯基。
[0020] 根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、 丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
[0021] 根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-C0NHR31、-C00R32，其中所述R31和 R32各自独立选自-Ci4烷基和-Ci4烷基氨基，其中所述氨基任选被1~2个-Ci4烷基取代。
[0022] 根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-C00-Ci4烷基、-C0NH-Ci4烷 基、-CONH-Q4烷基-NH-Ci4烷基、-C0NH-Ci4烷基_N(Ci4烷基）2 〇
[0023] 根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-C00CH2CH3、-C0NH- (CH2)2_N(C2H5) 2 、-C0NH- (CH2)3-N(C2H5) 2、-C0NH- (CH2) 3-NH2〇
[0024] 根据本发明第一方面的化合物，其中R7选自卤素、-Ci4烷氧基、
[0025] 根据本发明第一方面的化合物，其中R7选自氟、氯、溴、甲氧基、
[0026] 根据本发明第一方面的化合物，其中R1和R3不同时为氢。
[0027] 根据本发明第一方面的化合物，其排除条件是：R1和R3同时为氢，且R7为卤素。根 据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：
[0028] 7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉，
[0029] 7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉，
[0030] 7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉，
[0031] 7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉，
[0032] 7-氯-1-异丙基-4-氧代-喹啉，
[0033] 1-稀丙基-7氣氧代-P奎琳，
[0034] 1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉，
[0035] 7-氯-1-(3-苯丙基）-4-氧代-喹啉，
[0036] 1-苄基-7-溴-4-氧代-喹啉，
[0037] 7-吗啉基-4 (1H)氧代喹啉，
[0038] 1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-氧代-喹啉，
[0039] 1-苄基-7-吗啉基-4-氧代-喹啉，
[0040] N-(3-(二乙基氨基）丙基）-7-氟-4 (1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
[0041] 7-氯-N-(3-(二乙基氨基）丙基）-4 (1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
[0042] 7-溴-N-(3-(二乙基氨基）丙基）-4 (1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
[0043] N-(3-二乙基氨基）丙基-7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
[0044] 乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0045] 乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0046] 乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0047] 乙基1- 丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0048] 乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0049] 乙基7-氯-1-(3-苯丙基）-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
[0050] 7-氯-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0051] 7-氯-N-[3-(二乙基氨基）丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0052] 7-氯-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0053] 7-氯-N-[2-(二乙基氨基）丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0054] 1-烯丙基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0055] 1-烯丙基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基）丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，
[0056] 1- 丁基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0057] 1- 丁基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基）丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0058] 1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基）乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0059] 1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基）丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0060] 7-氯-N-[3-(二乙基氨基）丙基]-1-(3-苯丙基）-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0061]N-(3-氨基丙基）-7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0062] 1-烯丙基-N-(3-氨基丙基）-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0063]N-(3-氨基丙基）_1_ 丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0064]N-(3-氨基丙基）-7-氯-1-苄基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0065]N- (3-氨基丙基）-7-氯-1- (3-苯丙基）-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
[0066] 以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
[0067] 本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、 消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗细菌感染例如幽门 螺杆菌（Hp)感染相关疾病的药物中的用途。由此，本发明化合物可用作治疗和/或预防与 细菌感染有关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与细菌感染有关的疾病或病症是与 幽门螺杆菌（Hp)感染有关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与细菌感染有关的疾病 或病症是与幽门螺杆菌（Hp)感染有关的疾病或病症，例如但不限于慢性活动性胃炎、消化 性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌等。
[0068] 本发明第四方面提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本发明第一方面的式 I化合物以及下文所述式II、式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，以及任选 的药用载体或赋形剂。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗细 菌感染例如幽门螺杆菌（Hp)感染相关疾病的药物中的应用。
[0069] 本发明第五方面提供了预防和/或治疗细菌感染例如幽门螺杆菌（Hp)感染相关 疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的第一方面的式I化合物以及下文所述式II、式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
[0070] 本发明第六方面提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合 物、前药的方法，其包括以下步骤：
[0071] a)使3
七合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应（例如在加热条件 下，例如在80~120°C下），得到下式化合物：
[0072]
[0073] b)将步骤a)所得化合物加入到适宜的溶剂（例如二苯醚）中，在加热条件下（例 如在该溶剂沸腾或回流条件下）使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下 式化合物：
[0074]
[0075] c)向将步骤b)所得化合物中加入碱水溶液（例如氢氧化钠水溶液，例如5~20 % 氢氧化钠水溶液），加热（例如回流）反应，反应结束后用酸（例如盐酸，例如浓盐酸）酸 化，得到下式化合物
[0076]
[0077]d)将步骤c)所得化合物加入到适宜的溶剂（例如二苯醚）中，在加热条件下（例 如在回流条件下）使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下式所示的7-取 代-4- (1H)-氧代喹啉化合物：
[0078]
和
[0079] e)使将步骤d)所得化合物溶解于适宜的溶剂（例如DMF)中，加入NaH，然后加入 卤代烷烃Ri-Y使进行反应，得到R3为氢的本发明下式化合物：
[0080]
[0081] 其中，
[0082] X表不卤素或者4烷氧基，
[0083] Y表示卤素，
[0084] R1选自-C: 6烷基、-C2 6烯基、-C: 6烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙 基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
[0085] 本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂 合物、前药的方法，其包括以下步骤：
[0086] a)在适宜的溶液（例如1，4_二氧六环）中，在KN[Si(CH3)3]2存在下，使式
化合物与吗啉或者N-甲基哌嗪反应（例如在加热条件下下反应，例如在回 流条件下反应），得到本发明下式化合物：
其中R1为氢或者6烷基例如甲 基，R7爻
或者
[0087]b)在适宜的溶液（例如DMS0)中，在碘化亚铜、L-脯氨酸、磷酸三钾存在下，使 另
化合物与吗啉反应（例如在加热条件下下反应，例如在回流条件下反 应），得到本发明下式化合物
其中R1为-Ci6烷基-苯基例如苄基，R7为
[0088] 本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂 合物、前药的方法，其包括以下步骤：
[0089] a)使下式所示乙基7-取代-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯
[0090]
[0091] 与3_(二乙基氨基）丙胺混合，加热（例如在120~180°C)使反应，得到本发明 下式化合物：
[0092]
[0093] 其中X为卤素或者6烷氧基，例如X为氟、氯、溴或者甲氧基。
[0094] 本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂 合物、前药的方法，其包括以下步骤：
[0095]a)使;r
化合物在适宜的溶剂（例如DMF)中，在NaH存在下 与式Ri-Y表示的卤代烷烃进行反应，得到本发明下式化合物：
[0096]
以及任选进一步地，
[0097] b)使步骤a)所得化合物与式H2N-(CH2)n_NH2、H2N-(CH2)n_N(C2H5)2表示的二胺混 合，加热（例如在120~180°C)使反应，得到本发明下式化合物：
[0098]
[0099] 其中
[0100] Y表示卤素，
[0101] n为 2 或 3，
[0102] R1选自_C16烷基、_C26烯基、_C16烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙 基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
[0103] 在以上第六方面的本发明方法中，其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I化合物所述。
[0104] 本发明第七方面提供了一种化合物，其为以下式II所示化合物
[0105]
[0106] 及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
[0107] R4选自卤素（例如氯、氟、溴、碘）、_C16烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基）、_C16烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基）、-nh-c16烷基-n(c14 烷基）2;
[0108]R7选自卤素（例如氯、氟、溴、碘）、_C16烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基）、-C16烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基）、-C16_i基氧基（例 如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基）、-Ci6烷基-苯基、-ci6烷基-卤代（例如氯、氟、溴、碘 代）苯基。
[0109] 根据本发明第七方面的化合物，其选自：
[0110] 4, 7-二氯喹啉，
[0111] 4-氯-7-甲氧基喹啉，
[0112] 7-氯-4-甲氧基喹啉，
[0113] 7-氣乙氧基陸琳，
[0114] 7-氯-4-异丙氧基喹啉，
[0115] 4, 7-二甲氧基喹啉，
[0116] 4-乙氧基-7-甲氧基喹啉，
[0117] 4-氯-7-羟基喹啉，
[0118] 4-氣乙氧基陸琳，
[0119] 4-氯-7-正丁氧基喹啉，
[0120] 4-氣正己氧基卩奎琳，
[0121] 4-氣稀丙氧基卩奎琳，
[0122] 4-氣异丙氧基卩奎琳，
[0123] 4-氣异丁氧基卩奎琳，
[0124] 4-氯-7-苄氧基喹啉，
[0125] 4-氯-7- (4-氟苄氧基）喹啉，
[0126] 4-氣(3-苯乙氧基）卩奎琳，
[0127] 4-氣(3-苯丙氧基）卩奎琳，
[0128] N1-(7-乙氧基喹啉-4-基）-N2,N2-二乙基乙烷-1，2-二胺，
[0129] N1，N1-二乙基-N2-(7-己氧基喹啉-4-基）乙烷-1，2-二胺，
[0130] N1-(7_稀丙氧基陸P林_4_基）_N2,N2-二乙基乙烧_1，2_二胺，
[0131] N1，N1-二乙基-N2-(7-异丙氧基喹啉-4-基）乙烷-1，2-二胺，
[0132] N1-(7-苄氧基喹啉-4-基）-N2,N2-二乙基乙烷-1，2-二胺，
[0133] N1，N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基）喹啉-4-基）乙烷-1，2-二胺，
[0134] N1-(7-乙氧基喹啉-4-基）-N2,N2-二乙基丙烷-1，2-二胺，
[0135] N1-(7_稀丙氧基陸P林_4_基）_N2,N2-二乙基丙烷_1，2_二胺，
[0136] N1，N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基）喹啉-4-基）丙烷-1，2-二胺，
[0137] 及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
[0138] 本发明第八方面提供了一种化合物，其为以下式III所示化合物
[0139]
[0140] 及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
[0141] Y是1至4个选自卤素的基团，例如Y是1-2个选自氟、氯、溴、碘的基团，例如Y是 2个氯。
[0142] 根据本发明第八方面的化合物，其选自：
[0143] 5, 8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，和
[0144] 6, 8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，
[0145] 及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
[0146] 另外，还出人意料地发现，本发明式I、式II、式III化合物具有良好的抗幽门螺杆 菌的作用。因此在本发明的任一方面，还提供了本发明式I、式II、式III化合物在制备用 于抗幽门螺杆菌的药物中的用途，同时还提供了本发明式I、式II、式III化合物在制备用 于抗幽门螺杆菌相关疾病或病症的药物中的用途；本发明式I、式II、式III化合物可用于 抗幽门螺杆菌或者抗幽门螺杆菌相关疾病或病症。
[0147] 本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面 或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可 对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及"本发明第一方面任一项"时，该"任一项" 是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
[0148] 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
[0149] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。
[0150] 下文针对式I化合物所作基团定义、组合物说明、用法用途说明等，如果不会产生 矛盾，则这些描述性说明同样可以适用于式II化合物和式III化合物。
[0151] 本发明中所采用的术语"齒"、"卤素"、"Hal"或"卤代"是指氟、氯、溴、和碘。
[0152] 本发明中所采用的术语"烷基"、"链烯基"和"炔基"具有本领域公知的一般含义， 它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔 丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的"烷基"、"链烯基"和"炔基"可以统称为"烃基" 或"链烃基"。在本发明一个优选的实施方案中，所述的"烃基"是指烷基包括链烷基和环烷 基，特别是链烷基例如C1-C6烷基。
[0153] 如本文使用的，术语"芳基"例如但不限于苯基、萘基。
[0154] 如本文使用的，短语"取代或未取代的C1-C6烷基"是指具有指定数目碳原子的取 代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊 基、新戊基、己基。
[0155] 本发明涉及一系列包括喹唑酮环的化合物，为方便识别，该喹唑酮环及其环原子
编号可按如下顺序表牙 其中环氮原子为1位，氧代基处的环碳为4位。 ，.
[0156] 在本发明中，基团"(^-(：6烷基"和6烷基"二者具有相同含义，均表示具有1-6 个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
[0157] 在本发明中，基团6烷基"例如可以选自Ci5烷基、Ci4烷基。同样地，-Ci6烷氧 基例如可以选自Ci5烷氧基、ci4烷氧基，-C2 6烯基例如可以选自C2 5烯基、C2 4烯基，_C2 6 炔基例如可以选自C25炔基、C24炔基。
[0158] 在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根 据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商 业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技 术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以