一种阿立哌唑的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿立哌唑的技术领域，尤其涉及一种阿立哌唑的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 阿立哌唑，又名为7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二 氢-2(1H)-喹啉酮。分子式为C23H27N302C12,分子量：448,其外观为一种无色结晶粉末。其 分子结构式如下：
[0003]
[0004] 阿立哌唑属于喹啉酮衍生物，是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障 碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神神经药物目前已在多个国家批准上市。
[0005] 现有技术中，对阿立哌唑合成方法、制剂以及各种晶型的报道，其中涉及的制备方 法普遍存在制备过程复杂、收率低、产品杂质多、纯度达不到药典标准等问题。美国专利 US5006528公开了一种阿立哌唑的纯化方法，该方法中采用乙醇进行两次重结晶。虽然该方 法操作较为简单，但收率和产品的纯度不够理想。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明提供一种阿立哌唑的纯化方法，经该纯化方法得到的提纯产品 的纯度较高和收率。
[0007] -种阿立哌唑的纯化方法，包括以下步骤：
[0008] (1)将待处理的阿立哌唑粗品溶解于由质量比为1 :1~3二氯甲烷和异丙醇所组 成的混合溶剂中，再加入由摩尔比为1 :2~5三氟乙酸和盐酸所组成的混合酸液至析出晶 体；
[0009] (2)向步骤（1)中所析出晶体溶解于由质量比为1 :4~8二甲亚楓和水所组成的 混合溶剂中，再加入强碱调节pH为8~9以析出晶体，干燥该晶体，得到阿立哌唑纯品。
[0010] 前述，步骤（1)中，采用混合溶剂对阿立哌唑粗品进行溶解的温度优选为50~ 60°C。至于混合酸液和混合酸液的用量，以阿立哌唑粗品的质量为lg计，混合酸液的用量 为30~60ml，混合溶剂的用量为8~16ml。
[0011] 待酸液析出晶体后，可采用抽滤将酸液从液相中分离出来。基于操作方便之考虑， 抽滤得到的滤饼无需干燥，直接用来作为后续的处理。
[0012] 前述步骤（2)中，强碱可以为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种或两种以 上。强碱以水溶液形式添加，所述强碱水溶液的质量分数为5~10wt%
[0013] 待采用强碱调节碱性至析出晶体后，可通过抽滤得到析晶。再对析晶采用水洗涤 至中性，而后采用公知的方式进行干燥。干燥的温度较好地为35~45°C。
[0014] 本发明的纯化方法中，首先对阿立哌唑粗品中以二氯甲烷和异丙醇所组成的混合 溶剂进行溶解后，加入混合酸以析出晶体；接着向析晶中以二甲亚楓和水所组成的混合溶 剂溶解后，加入强碱调节碱性以析晶。该纯化方法在温和条件下进行，由此提高产品的纯 度，保证了收率。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0016] 实施例1
[0017] 将20g阿立哌唑粗品、160ml混合溶剂（质量比为1 :1的二氯甲烷和异丙醇）置入 2L烧瓶中，搅拌，加热至50~60°C并同时回流。待阿立哌唑粗品完全溶解后，加入1200ml 混合酸（摩尔比为1 :5三氟乙酸和盐酸），搅拌半小时，溶液中析出晶体，对该溶液进行抽 滤得到滤饼。
[0018] 将上述滤饼溶解于混合溶剂（质量比为1 :8二甲亚楓和水），在搅拌条件下，滴加 质量分数为5wt%氢氧化钠而调节pH为8,溶液中有析出晶体。对该溶液进行抽滤，滤饼用 蒸馏水洗涤至中性。于35°C下干燥滤饼，得到阿立哌唑纯品17. 70g，收率为88. 5%，经HLPC 测试纯度为99. 2%。
[0019] 实施例2
[0020] 将20g阿立哌唑粗品、320ml混合溶剂（质量比为1 :3的二氯甲烷和异丙醇）置入 2L烧瓶中，搅拌，加热至50~60°C并同时回流。待阿立哌唑粗品完全溶解后，加入600ml混合酸（摩尔比为1 :2三氟乙酸和盐酸），搅拌半小时，溶液中析出晶体，对该溶液进行抽 滤得到滤饼。
[0021] 将上述滤饼溶解于混合溶剂（质量比为1 :4二甲亚楓和水），在搅拌条件下，滴加 质量分数为l〇wt%氢氧化钠而调节pH为9,溶液中有析出晶体。对该溶液进行抽滤，滤饼 用蒸馏水洗涤至中性。于45°C下干燥滤饼，得到阿立哌唑纯品18. 16g，收率为90. 8%，经 HLPC测试纯度为99. 4%。
[0022] 实施例3
[0023] 将20g阿立哌唑粗品、240ml混合溶剂（质量比为1 :3的二氯甲烷和异丙醇）置入 2L烧瓶中，搅拌，加热至55°C并同时回流。待阿立哌唑粗品完全溶解后，加入900ml混合酸 (摩尔比为1 :5三氟乙酸和盐酸），搅拌半小时，溶液中析出晶体，对该溶液进行抽滤得到滤 饼。
[0024] 将上述滤饼溶解于混合溶剂（质量比为1 :8二甲亚楓和水），在搅拌条件下，滴加 质量分数为l〇wt%氢氧化钠而调节pH为9,溶液中有析出晶体。对该溶液进行抽滤，滤饼 用蒸馏水洗涤至中性。于40°C下干燥滤饼，得到阿立哌唑纯品18. 74g，收率为93. 7%，经 HLPC测试纯度为99. 6%。
[0025] 实施例4
[0026] 将20g阿立哌唑粗品、240ml混合溶剂（质量比为1 :2的二氯甲烷和异丙醇）置入 2L烧瓶中，搅拌，加热至60°C并同时回流。待阿立哌唑粗品完全溶解后，加入900ml混合酸 (摩尔比为1 :2~5三氟乙酸和盐酸），搅拌半小时，溶液中析出晶体，对该溶液进行抽滤得 到滤饼。
[0027] 将上述滤饼溶解于混合溶剂（质量比为1 :4~8二甲亚楓和水），在搅拌条件下， 滴加质量分数为l〇wt%氢氧化钠而调节pH为8,溶液中有析出晶体。对该溶液进行抽滤， 滤饼用蒸馏水洗涤至中性。于40°C下干燥滤饼，得到阿立哌唑纯品19. 08g，收率为95. 4%， 经HLPC测试纯度为99. 8 %。
[0028] 由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现， 但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本 发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给 出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充 分。
[0029] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程， 但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程。所属技术领域的技术人员应该明了， 对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选 择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【主权项】
1. 一种阿立哌唑的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将待处理的阿立哌唑粗品溶解于由质量比为1 :1~3二氯甲烷和异丙醇所组成的 混合溶剂中，再加入由摩尔比为1 :2~5三氟乙酸和盐酸所组成的混合酸液至析出晶体； (2) 向步骤（1)中所析出晶体溶解于由质量比为1 :4~8二甲亚楓和水所组成的混合 溶剂中，再加入强碱调节PH为8~9以析出晶体，干燥该晶体，得到阿立哌唑纯品。2. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1)中： 所述溶解的温度为50~60 °C。3. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1)中： 所述混合溶剂的用量为8~16ml，以阿立哌唑粗品的质量为Ig计。4. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1)中： 所述混合酸液的用量为30~60ml，以阿立哌唑粗品的质量为Ig计。5. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2)中： 所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种或两种以上。6. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2)中： 所述强碱以水溶液形式添加，所述强碱水溶液的质量分数为5~10wt%。
【专利摘要】本发明公开了一种阿立哌唑的纯化方法。该纯化方法中，首先对阿立哌唑粗品中以二氯甲烷和异丙醇所组成的混合溶剂进行溶解后，加入混合酸以析出晶体；接着向析晶中以二甲亚枫和水所组成的混合溶剂溶解后，加入强碱调节碱性以析晶。该纯化方法在温和条件下进行，由此提高产品的纯度，保证了收率。
【IPC分类】C07D215/22
【公开号】CN105037264
【申请号】CN201510504835
【发明人】苏子钦, 徐伏彪, 江尔胜
【申请人】苏州统华药品有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年8月17日