根据本发明第二方面方 法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
[0159] 根据本发明，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。酸加成盐举 例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但 不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸 盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不 限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺 盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
[0160] 本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙 醇。
[0161] 根据本发明，式I化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式 以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或 通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异 构形式。
[0162] 本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药 用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合 物含有〇. 1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领 域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或 多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形 式。
[0163] 本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可 为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如 片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含 片、栓剂、冻干粉针剂、注射剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系 统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例 子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿 素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、 丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、 甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻 淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维 素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进 剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、 硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣 片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知 的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化 植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、 乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种 载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合 成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其立体异构体与上述的 各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式 I化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或 制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异 硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以 向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲 剂、pH调节剂等。
[0164] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或 其它材料。
[0165] 本发明式I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治 疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形 式给药。
[0166] 本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或 间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
[0167] 可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物 量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化 合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐 增加剂量，直到得到所需的效果。
[0168] 当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的 一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式（在存在这些形 式的情况下）应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受 赋形剂的药物组合物给药。词语"预防和/或治疗有效量"的本发明化合物指以适用于任 何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本 发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任 何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障 碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、 体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率； 治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类 似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开 始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别 是人的剂量可以介于〇. 001~l〇〇〇mg/kg体重/天，例如介于0. 01~100mg/kg体重/天， 例如介于〇? 01~lOmg/kg体重/天。
[0169] 根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
【具体实施方式】
[0170] 本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的 任何限制。
[0171] 以下合成路线1描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合 物的一般方法。
[0172] 合成路线1
[0173]
[0174] 化合物6a_d的通用合成工艺：
[0175] (1)席夫氏碱3a_d的合成:
[0176] 将相应的间苯胺la-d(lOOmmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯 2(23. 3g，lOSmmol)混合，室温搅拌至溶液澄清。随后将上述反应混合液于10(TC加热搅拌 反应2小时，反应完毕，不需要后处理及纯化，将反应混合液（即席夫氏碱3a-d)直接加入 下一步反应瓶中。
[0177] (2)氣代喹啉-3-羧酸醅4a_d的合成
[0178] 将二苯醚（100ml)加入250ml的圆底烧瓶中，搅拌加热至沸腾。然后趁热将上一 步反应得到席夫氏碱3a_d滴加到沸腾的二苯醚溶液中。加毕，继续加热回流反应，约15分 钟左右瓶壁析出白色固体，约45分钟左右，固体充满整瓶溶液并逐渐变黄。停止反应，冷却 反应液至室温，向反应瓶中加入60-90°C石油醚（100ml)，搅拌均匀后，过滤，石油醚洗涤， 得白色固体，即为中间体氧代喹啉-3-羧酸酯4a-d。
[0179] 乙基7-氟-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（4a)
[0180] 以间氟苯胺la(lOOmmol)为原料，得白色固体（16. 9g，72% ).
[0181] 乙基7-氯-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（4b)
[0182] 以间氯苯胺lb(lOOmmol)为原料，得白色固体（19. 6g, 78% ).
[0183] 乙基7-溴-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（4c)
[0184] 以间溴苯胺lc(lOOmmol)为原料，得白色固体（22. 2g, 75% ).
[0185] 乙基7-甲氧基-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（4d)
[0186] 以3-甲氧基苯胺ld(lOOmmol)为原料，得白色固体（16. 3g, 66% ).
[0187] (3)氣代喹啉-3-羧酸5a_d的合成
[0188] 将上一步得到的产物氧代喹啉-3-羧酸酯4a_d(20mmol)加入圆底烧瓶中，随后加 入10%NaOH溶液（150ml)，搅拌条件下加热回流1小时。冷却反应液至室温，加入500ml 水稀释反应液并用浓盐酸调节pH至6. 0,析出淡黄色固体，过滤，水充分洗涤，干燥，得白色 固体，即为中间体氧代喹啉-3-羧酸5a_d。
[0189] 7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸（5a):得白色固体（4.lg，98% )?
[0190] 7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸（5b):得白色固体（4. 3g，97% )?
[0191] 7-溴-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸（5c):得白色固体（5. 2g，98%).
[0192] 7-甲氧基-4(1H)_氧代喹啉-3-羧酸（5d):得白色固体（4. 2g，96% ).
[0193] (4) 7-取代-4- (1H)-氣代喹啉6a_d的合成
[0194] 将上一步反应得到的相应中间体氧代喹啉-3-羧酸5a_d(16. 0g)与二苯醚 (100ml)混合，加热回流反应。羧酸先不溶解。随着温度升高，不溶固体逐渐减少并伴有大 量气泡产生。加热回流反应约30分钟，无气泡产生，停止反应，冷却反应液至室温，有灰白 色固体析出。加入60-90°C石油醚（100ml)，搅拌均匀后过滤，得白色固体。
[0195] 7-氟-4 (1H)-氣代喹啉（6a)
[0196] 得白色固体（1. 5g, 92% )。ESI-MSm/z164[M+H]+.虫NMR(300MHz,DMS0-d6) :S1 1. 75 (1H,s), 8. 07-8. 13 (1H,m), 7. 88 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 23-7. 27 (1H,m), 7. 13-7. 17 (1H, m), 6. 02 (1H,d,J= 7. 2Hz).
[0197] 7-氯-4 (1H)-氣代喹啉（6b)
[0198] 得白色固体（1.5g,86 % )。ESI-MSm/z180[M+H]VHNMR(300MHz,DMS0-d 6) : 8 11. 75 (1H,s), 8. 03 (1H,d,J= 8. 7Hz), 7. 88 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 55 (1H,d,J= 2. 1Hz), 7. 28 (1H,dd,J= 8. 7Hz,J= 2. 1Hz), 6. 02 (1H,d,J= 7. 2Hz).
[0199] 7-溴-4 (1H)-氣代喹啉（6c)
[0200] 得白色固体（2.0g,88 % )。ESI-MSm/z224[M]VHNMR(300MHz,DMS0-d6 ):8 11. 75 (1H,s), 7. 95 (1H,d,J= 8. 7Hz), 7. 88 (1H,d,J= 7. 5Hz), 7. 71 (1H,d,J= 1. 8Hz)，7. 41 (1H,dd,J= 8. 7Hz,J= 2. 1Hz)，6. 02 (1H,d,J= 7. 5Hz) ?13CNMR(75MHz,CDC13) 8 177. 1, 141. 6, 140. 6, 128. 0, 126. 8, 125. 7, 125. 2, 121. 1, 110. 0.
[0201] 7-甲氣基-4 (1H)-氣代喹啉（6d)
[0202] 得白色固体（1. 6g，86 % )。ESI-MSm/z176[M+H]+.虫NMR(300MHz,DMS0-d 6) : 8 11. 63 (1H,s), 7. 93 (1H,d,J= 8. 7Hz), 7. 76 (1H,d,J= 7. 5Hz), 6. 91 (1H,d,J= 2. 4Hz), 6. 88 (1H,dd,J= 8. 7Hz,J= 2. 4Hz) 5. 91 (1H,d,J= 7. 5Hz), 3. 83 (3H,s).
[0203] 本发明化合物7a至7i的通用合成工艺：
[0204] 将7-取代-4_(1H)-氧代喹啉（lOmmol)溶于DMF(60ml)，室温搅拌至澄清，加入 60%NaH(0.8g，20mmol)，室温搅拌5分钟，加入相应的卤代烷（15-25mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取（150mlX3)，合并有机相， 水洗，饱和盐水洗。用浓盐酸将有机相酸化（pH1~2)，减压浓缩至近干，无水乙醇带水2 次，残留物丙酮重结晶。过滤，得黄色固体。将上述黄色固体溶于水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙 酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物乙醚或乙醚/石油醚重结晶，即 得目标产物7a-i。其中
[0205] 实施例1 :制备7-氟-1-甲基-4-氣代-喹啉（化合物7a)
[0206] 以7-氟-4(1H)_氧代喹啉6a(5.Ommol)和碘甲烷（7. 5mmol)为原料。得白色固 体（0? 86g，86% )。ESI-MSm/z178[M+H]+.虫NMR(300MHz，CDC13) :S8. 40-8. 45(lH，m)，7. 47 (1H,d,J= 7. 5Hz),7. 00-7. 11 (2H,m),6. 20 (1H,d,J= 7. 5Hz),3. 74 (3H,s).
[0207] 实施例2 :制备7-氯-1-甲基-4-氣代-喹啉（化合物7b)
[0208] 以7-氯-4(1H)_氧代喹啉6b(5.Ommol)和碘甲烷（7. 5mmol)为原 料。得白色固体（0? 67g, 69 % ),mp233-234 °C。ESI-MSm/z194[M+H]+. 4 NMR(300MHz，CDCl3):S8.30(lH,d，J= 8.7Hz),7.43(lH，d，J= 7.8Hz),7.34(lH，d，J= 1. 8Hz), 7. 28(1H,dd,J= 8. 7Hz,J= 1. 8Hz),6. 18 (1H,d,J= 7. 8Hz),3. 74 (3H,s).13C NMR(75MHz,CDC13)S177. 6(C= 0)，144. 1，141. 4, 138. 8, 128. 8, 125. 5, 124. 5, 115. 4, 110. 8 ,41. 0.
[0209] 实施例3 :制备7-溴-1-甲基-4-氣代-喹啉（化合物7c)
[0210] 以7-溴-4(1H)_氧代喹啉6c(5.Ommol)和碘甲烷（7. 5mmol)为原料。得白色固 体（1. 0g, 88% )。ESI-MSm/z239[M+H]+. 4NMR(300MHz,CDC13) :S8. 27(1H,d,J= 8. 7Hz )，7. 44-7. 54 (3H,m)，6. 23 (1H,d,J= 7. 8Hz)，3. 76 (3H,s)?13CNMR(75MHz,CDC13)S176. 5, 1 46. 1, 128. 5, 128. 4, 127. 1, 126. 6, 126. 0, 120. 0, 109. 9, 40. 8.
[0211] 实施例4 :制备7-甲氣基-1-甲基-4-氣代-喹啉（化合物7d)
[0212] 以7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉6d(5.Ommol)和碘甲烧（7. 5mmol)为 原料。得白色固体（0? 76g, 80 %)。Mp179-180 °C。ESI-MSm/z190[M+H]+. 4 NMR(300MHz,DMS0-d6): 8 8. 31(1H,d,J= 8. 7Hz),7. 40 (1H,d,J= 7. 5Hz),6. 94 (1H,dd,J =8. 7Hz,J= 1. 8Hz),6. 66 (1H,s),6. 15 (1H,d,J= 7. 5Hz),3. 91 (3H,s),3. 71 (3H,s).13C NMR(75MHz,CDC13)S176. 4, 162. 8, 145. 4, 142. 9, 128. 0, 121. 2, 113. 4, 109. 1，99. 2, 56. 4, 4 0. 9.
[0213] 实施例5 :制备7-氯-1-异丙基-4-氣代-喹啉（化合物7e)
[0214] 以7-氯-4 (1H)-氧代喹啉6b(5.Ommol)和2-溴丙烷（20mmol)为原料，得白色 固体（0.758,68%)。￡51-]\^111/2 222[]\1+扣+.111匪1?(3001抱，0)(：13):5 9.08(111，(1，了 = 6. 9Hz),8. 28-8. 32 (2H,m),7. 82 (1H,dd,J= 9. 0Hz,J= 2. 1Hz),7. 54 (1H,d,J= 6. 9Hz),5. 20 -5.32(lH，m)，1.49(3H，s)，1.47(3H，s).13CNMR(75MHz，CDCl3)Sl67.5(C= 0)，147.9，139. 8, 139. 5, 129. 7, 125. 9, 119. 9, 119. 8, 104. 2, 76. 1, 22. 0.
[0215] 实施例6 :制备1-M丙基-7氯-4-氣代-喹啉（化合物7f)
[0216] 以7-氯-4 (1H)-氧代喹啉6b(5.Ommol)和稀丙基溴（7. 5mmol)为原料，得白 色固体（〇? 9g，82% )。ESI-MSm/z220[M+H]+. 4NMR(300MHz，CDC13) :S8. 32(1H，d，J= 8. 4Hz)，7. 46 (1H，d，J= 7. 8Hz)，7. 26-7. 32 (2H，m)，6. 23 (1H，d，J= 7. 8Hz)，5. 90-6. 03 (1H， m)，5. 09-5. 34 (2H，m)，4. 64-4. 67 (2H，m)?13CNMR(75MHz，CDC13)S177. 5(C= 0)，143. 6, 140.8, 138. 6, 130. 9, 128. 7, 125. 6, 124. 4, 119. 0, 115. 8, 111. 0, 55. 2.
[0217] 实施例7 :制备1-苄基-7-氯-4-氣代-喹啉（化合物7g)
[0218] 以7-氯-4 (1H)-氧代喹啉6b(5.Ommol)和溴化节（7. 5mmol)为原 料，得白色固体（0.95g,70 % )。Mp202-203 °C。ESI-MSm/z270[M+H]VH NMR(300MHz，CDCl3):S8.34(lH,d，J= 9.0Hz),7.58(lH，d，J= 7.8Hz)，7.25-7.36(5H,m)，7.12(2H，d，J= 6.9Hz)，6.30(lH，d，J= 7.8Hz)，5.27(2H，s).13CNMR(75MHz，CDC13) 8 177. 6(C= 0), 144. 1, 141. 0, 138. 7, 134. 7, 129. 5, 128. 8, 128. 7, 126. 3, 125. 8, 124. 6, 11 6. 0, 111. 1, 56. 7.
[0219] 实施例8 :制备7-氯-1- (3-苯丙基）-4-氣代-喹啉（化合物7h)
[0220] 以7-氯-4(1H)_氧代喹啉6b(5.0mmol)和l-(3-溴丙基）苯（25mmol)为原料，得 黄色油状物（1. 〇g，68% )。ESI-MSm/z298[M+H]+.虫NMR(300MHz,CDC13) :S8. 35(1H,d，J =8. 7Hz),7. 40 (1H,d,J= 7. 8Hz),7. 18-7. 34 (7H,m),6. 22 (1H,d,J= 7. 8Hz),4. 03 (2H,t,J =7. 5Hz)，2. 74 (2H,t,J= 7. 5Hz)，2. 16-2. 26 (2H,m) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S177. 5(C= 0), 143. 6, 140. 5, 139. 8, 138. 7, 129. 0, 128. 5, 126. 9, 125. 8, 124. 4, 115. 3, 110. 8, 52. 6, 32. 8, 30. 1.
[0221] 实施例9 :制备1-苄基-7-溴-4-氣代-喹啉（化合物7i)
[0222] 以7-溴-4 (1H)-氧代喹啉6c(5.Ommol)a和溴化节（7. 5mmol)为原料，得白 色固体（1. 32g，84 % )。ESI-MSm/z315[M+H]+. 4NMR(300MHz，CDC13) :S8. 29(1H，d，J =8. 7Hz),7. 56 (1H,d,J= 7. 8Hz),7. 32-7. 48 (5H,m),7. 13-7. 16 (2H,m), 6. 31 (1H,d,J= 7.8)，5.26(2H，s).13CNMR(75MHz，CDC13)S177.1，144.0，141.1，134.7，129.5，128.9，128. 7, 127. 3, 126. 4, 126. 2, 119. 1, 111. 2, 111. 1, 56. 6.
[0223] 以下合成路线2描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合 物的一般方法。
[0224] 合成路线2：
[0225]
[0226] 实施例10 :7_吗啉基-4 (1H)-氣代喹啉（化合物15)的合成
[0227]在50ml的圆底烧瓶中依次加入1, 4-二氧六环（6ml)、吗啉（0. 21ml，2. 4mmol)、 KN[Si(CH3)3]2(2. 64ml，2. 4mmol)和 7-溴-4(1H)-氧代喹啉（0? 45g，2mmol)，加毕，室温搅 拌5分钟，随后100°C油浴中回流反应，TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温，加入 20ml水终止反应，调节pH值