用于抗菌的氯氧喹衍生物的制作方法_3

至6. 0,减压浓缩至干，无水乙醇带水3次，残留物硅胶柱层析， 二氯甲烷：甲醇=10 :1，得黄色油状物（〇? 16g，35%)』SI-MSm/z230. 8[M+H]+. 4NMR(300 MHz,DMS0-d6) : 8 11. 38 (1H,s), 7. 88 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 69-7. 73 (1H,m), 7. 02 (1H,dd,J= 7. 2Hz, 1. 2Hz), 6. 71 (1H,s), 5. 87 (1H,d,J= 7. 2Hz), 3. 73 (4H,t,J= 4. 5Hz), 3. 20 (4H,t,J =4. 5Hz) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S177. 1，153. 8, 142. 3, 139. 4, 126. 6, 119. 3, 113. 4, 108. 9 ,100. 1, 66. 7, 48. 2.
[0228] 实施例11 :1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-氣代-喹啉（化合物16)的合成
[0229] 在50ml的圆底烧瓶中依次加入1,4-二氧六环（12ml)、N-甲基哌嗪（0.4ml， 3. 6mmol)、KN[Si(CH3)3]2(4ml，3. 64mmol)和 7-溴-1-甲基-4(1H) -氧代喹啉（0? 48g， 2mmol)，加毕，立即抽真空，抽毕，立即充入N2，反复抽4遍，每次1分钟。然后将反应混合液 置100°C油浴中回流约15小时，TLC跟踪检测。反应完毕，冷却反应液至室温，加入5ml水 终止反应，减压浓缩至干，甲醇溶解反应残留物，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，硅胶柱层 析，二氯甲烷：甲醇=30 :1洗涤，得黄色油状物（0. 16g，31%)JSI-MSm/z257. 9[M+H]+. 4 NMR(300MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 25 (1H,d,J= 9. 0Hz), 7. 36 (1H,d,J= 7. 5Hz), 6. 99 (1H,dd,J= 9. 0Hz, 2. 1Hz), 6. 49 (1H,d,J= 2. 1Hz), 6. 13 (1H,d,J= 7. 5Hz), 3. 70 (3H,s), 3. 38 (4H,t,J =4. 8Hz)，2. 59 (4H,t,J= 4. 8Hz)，2. 36 (3H,s) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S177. 1，153. 8, 142 .3, 139. 4, 126. 6, 119. 3, 113. 4, 108. 9, 100. 1, 66. 7, 48. 2.
[0230] 实施例12 :1_苄基-7-吗啉基-4-氣代-喹啉（化合物17)的合成:
[0231] 在50ml的圆底烧瓶中依次加入7-溴-1-苄基-4(1H)_氧代喹啉（0. 64g，2mmol)， 碘化亚铜（〇? 〇5g)、L-脯氨酸（0? 05g,lmmol)、磷酸三钾（0? 42g，2mmol)、吗啉（0? 2ml， 1.5mmol)和DMS0(1.5ml)，加毕，90°C油浴中反应，TLC跟踪检测。反应完毕，加入0. 5ml 氨水终止反应，随后加入l〇ml水和20ml二氯甲烷，分出有机相，水相二氯甲烷萃取两次， 合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残留物硅胶 柱层析，二氯甲烷：甲醇=100:1为洗脱剂，得黄色油状物（0. 26g，40%)。ESI-MSm/z 320. 9 [M+H]+.:HNMR(300MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 28 (1H,d,J= 9. 0Hz), 7. 53 (1H,d,J= 7. 8Hz ),7. 29-7. 34 (3H,m), 7. 14-7. 17 (1H,m), 6. 93 (1H,dd,J= 9. 0Hz, 2. 1Hz), 6. 42 (1H,d,J= 2. 1Hz), 6. 24(1H,d,J= 7. 8Hz), 5. 23 (2H,s), 3. 78 (4H,t,J= 4. 8Hz), 3. 12 (4H,t,J= 4. 8Hz) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S177. 8, 153. 8, 143. 6, 141. 9, 135. 6, 129. 4, 128. 4, 128. 2, 1 26. 3, 120. 4, 113. 0, 110. 2, 99. 3, 66. 7, 57. 0, 48. 2.
[0232] 以下合成路线3描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合 物的一般方法。
[0233] 合成路线3：
[0234]
[0235] 化合物18a_d的通用合成工艺
[0236] 将乙基7-取代-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（5.Ommol)和3-(二乙基氨基）丙胺 (5. 0ml)混合，150°C微波加热反应30分钟。冷却反应液至室温，向反应混合液中加入100ml 水，二氯甲烷萃取（50mLX3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇=50 :1为洗脱剂，得目标产品。
[0237] 实施例13 :制备N-(3-(二乙基氨基）丙基）-7-氟-4 (1H)-氣代喹啉-3-甲酰胺 (化合物18a)
[0238] 以乙基7-氟-4(1H)_氧代喹啉-3-羧酸酯4a(5.Ommol)为原料，得白色固体 (0? 72, 45 % ) ?ESI-MSm/z320 [M+H]+.虫NMR(300MHz，CDC13)S10. 45 (s，1H)，8. 82 (s，1H)， 8. 35-8. 40 (m，1H)，7. 23-7. 27 (m，1H)，7. 08-7. 14 (m，1H)，3. 56 (q，J= 5. 1Hz，2H)，2. 53-2. 6 0 (m，6H)，1. 78-1. 88 (m，2H)，1. 02 (t，J= 6. 9Hz，6H) ?13CNMR(75MHz，CDC13)S176. 6, 166. 4， 163. 4, 144. 6, 141. 8, 129. 1, 123. 8, 114. 2, 111. 3, 104. 8, 50. 5, 47. 0, 38. 0, 27. 4, 11. 6.
[0239] 实施例14 :制备7-氯-N-(3-(二乙基氨基）丙基）-4 (1H)_氣代喹啉-3-甲酰胺 (化合物18b)
[0240] 以乙基7-氯-4(1H)_氧代喹啉-3-羧酸酯4b(5.Ommol)为原料， 得白色固体（〇.87g，52 % ).ESI-MSm/z336[M+H]VH匪R(300MHz，CDC13) 8 10. 48 (s, 1H),8. 84 (s, 1H),8. 34 (d,J= 8. 7Hz, 1H),7. 63 (d,J= 1. 5Hz, 1H),7. 36 (dd,J= 8. 7, 1. 5Hz, 1H),3. 55 (q,J= 5. 1Hz, 2H),2. 58-2. 65 (m, 6H),1. 78-1. 94 (m, 2H),1. 07 (t,J= 7.2Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDC13)S176.7，166.4，144.6，140.9，138.8，127.9，125.8，125. 4, 118. 9, 111. 5, 50. 5, 47. 1, 38. 1, 27. 4, 11. 6.
[0241] 实施例15 :制备7-溴二乙基氨基）丙基）_4(1H)_氣代喹啉-3-甲酰胺 (化合物18c)
[0242] 以乙基7-溴-4(1H)_氧代喹啉-3-羧酸酯4c(5.Ommol)为原料， 得白色固体（0.93,49 % ).ESI-MSm/z380[M+H]VH匪R(300MHz，CDC13) 8 10. 52 (s, 1H),8. 84 (s, 1H),8. 26 (d,J= 8. 7Hz, 1H),7. 81 (d,J= 1. 5Hz, 1H),7. 51 (dd,J= 8. 7, 1. 5Hz, 1H),3. 56 (q,J= 5. 1Hz, 2H),2. 58-2. 65 (m, 6H),1. 82-1. 91 (m, 2H),1. 06 (t,J= 7.2Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDC13)S176.8，166.5，144.5，141.1，128.6，127.9，127.2，125. 8, 122. 1, 111. 5, 50. 6, 47. 1, 38. 1, 27. 4, 11. 7.
[0243] 实施例16 :制备N-(3_二乙基氨基）丙基-7-甲氣基-4-(lH)_氣代喹啉-3-甲 酰胺（化合物18d)
[0244]以乙基7-甲氧基-4(1H)_氧代喹啉-3-羧酸酯4d(5.Ommol)为原 料，得白色固体（〇.96g，58 % ).ESI-MSm/z332[M+H]VHNMR(300MHz，CDC13) 8 10. 50(s, 1H),8. 78(s, 1H),8. 30(d,J= 9. 0Hz, 1H) , 7. 00 (dd,J= 9. 0, 1. 8Hz, 1H), 6. 91 (d,J= 1. 8Hz, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 54 (q,J= 5. 4Hz, 2H), 2. 51-2. 59(m ，6H)，1. 78-1. 87 (m, 2H)，1. 02 (t,J= 7. 2Hz, 6H) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S176. 6, 166. 3, 162 .9, 143. 1, 141. 1, 127. 6, 120. 7, 115. 8, 110. 8, 99. 7, 55. 6, 50. 3, 46. 7, 37. 8, 27. 2, 11. 4.
[0245] 以下合成路线4描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合 物的一般方法。
[0246] 合成路线4：
[0247]
[0248] 化合物19a_f的通用合成工艺
[0249] 在100ml的圆底烧瓶中加入乙基7-氯-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯 4b(2.51g,lOmmol)和DMF(50ml)，室温搅拌 10 分钟，随后加入 60%NaH(0.8g，20mmol)，室 温搅拌15分钟，然后加入相应卤代烷烃（15-30mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪检测。反应 完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗.。用浓盐酸将 有机相酸化，加压浓缩至干，无水乙醇带水3次，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述黄色 固体溶于水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 至干，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚=2:1洗脱，得目标产品。
[0250] 实施例17 :制备乙基7-氯-1-甲基-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物19a)
[0251] 以碘甲烷（15mmol)为原料，得白色固体（1. 7g，65 % ).ESI-MSm/z 288 [M+Na]+. 4 匪R(300MHz，CDC13)S8. 42-8. 45 (m，2H)，7. 38-7. 41 (m，2H)，4. 39 (q，J= 7. 2Hz，2H)，3. 86(s，3H)，1. 42(t，J= 7. 2Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDC13)S172. 9, 164. 9, 151 .2, 141. 3, 138. 2, 128. 8, 127. 1, 125. 8, 117. 7, 110. 8, 60. 6, 41. 8, 15. 1.
[0252] 实施例18 :制备乙基7-氯-1-乙基-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物19b)
[0253] 以碘乙烷（15mmol)为原料，得白色固体（1.9g，69 % ).ESI-MSm/z 302 [M+Na]+.4 匪R(300MHz，CDC13)S8. 44-8. 47 (m，2H)，7. 25-7. 43 (m，2H)，4. 39 (q，J= 7. 2Hz, 2H),4. 21 (q,J= 7. 2Hz, 2H),1. 56 (t,J= 7. 2Hz, 3H),1. 41 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13C NMR(75MHz,CDC13)S173. 5, 165. 2, 148. 9, 139. 4, 139. 1，129. 5, 127. 5, 125. 5, 115. 8, 111. 5 ，61. 1，49. 2, 14. 7.
[0254] 实施例19 :制备乙基1-M丙基-7-氯-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物19c)
[0255] 以烯丙基溴（15mmol)为原料，得白色固体（2. 2g，75 % )?ESI-MSm/ z314 [M+Na]+.:HNMR(300MHz,CDC13) 8 8. 48 (s, 1H) , 8. 42 (d,J= 8. 7Hz, 1H) ,7. 34-7. 39 (m, 2H),5. 94-5. 07 (m, 1H),5. 40 (d,J= 10. 5Hz, 1H),5. 20 (d,J= 17. 1Hz, 1H),4. 79 (m, 2H),4. 38 (q,J= 6. 9Hz, 2H),1. 41 (t,J= 6. 9Hz, 3H).13C NMR(75MHz,CDC13)S173. 8, 165. 2, 149. 7, 140. 0, 139. 2, 130. 5, 129. 4, 127. 3, 125. 8, 119. 8 ,116. 5, 111. 6, 61. 2, 56. 2, 14. 8.
[0256] 实施例20 :制备乙基1- 丁基-7-氯-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物19d)
[0257] 以碘代正丁烷（30mmol)为原料，得白色固体（1. 9g, 62 % ).ESI-MSm/z 330 [M+Na]+.:HNMR(300MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 62 (s, 1H), 8. 17 (d,J= 8. 7Hz, 1H), 7. 87 (d,J= 1. 8Hz, 1H), 7. 47 (dd,J= 8. 7Hz, 1. 8Hz, 1H), 4. 33 (t,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 20 (q,J= 7. 2Hz, 2H )，1. 64-1. 73 (m, 2H)，1. 24-1. 34 (m, 5H)，0? 88 (t,J= 7. 2Hz, 3H)?13CNMR(75MHz,CDC13)S17 2. 8, 165. 0, 150. 5, 140. 3, 138. 4, 129. 2, 127. 5, 125. 8, 117. 4, 111. 1, 60. 7, 53. 3, 31. 3, 19. 9 ,15. 1, 14. 3.
[0258] 实施例21 :制备乙基1-苄基-7-氯-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物19e)
[0259] 以溴化苄（15mmol)为原料，得白色固体（2. 9g, 85%).ESI-MSm/z364[M+Na]+. 4 匪R(300MHz,DMS0-d6) :S8. 54 (s, 1H)，8. 43 (d,J= 8. 1Hz, 1H)，7. 30-7. 38 (m, 5H)，7 .14-7. 18 (m, 2H),5. 34 (s, 2H),4. 38 (q,J= 7. 2Hz, 2H),1. 41 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13C NMR(75MHz,CDC13)S173. 6, 165. 0, 150. 0, 140. 1，139. 1，134. 0, 129. 5, 129. 4, 128. 8, 127. 5 ,126. 4, 125. 7, 116. 7, 111. 7, 61. 1, 57. 5, 14. 8.
[0260] 实施例22 :制备乙基7-氯-1-(3-苯丙基）-4-氣代-喹啉-3-羧酸醅（化合物 19f)
[0261] 以 1-(3_ 溴丙基）苯（50mmol)为原料，得白色固体（2.4g，65% ).ESI-MSm/ z392 [M+Na]VHNMR(300MHz，CDC13) 5 8.44 (d，J= 8. 7Hz，lH)，8.37 (s，lH) ,7.43-7. 15 ( m, 7H),4. 40 (q,J= 7. 2Hz, 2H),4. 10 (t,J= 7. 2Hz, 2H),2. 77 (t,J= 7. 2Hz, 2H),2. 32 -2. 20 (m, 2H)，1. 42 (t,J= 7. 2Hz, 3H) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S173. 2, 164. 9, 149. 1，139. 2, 1 39. 1, 138. 8, 129. 4, 128. 6, 128. 1, 127. 9, 127. 3, 126. 5, 125. 3, 115. 3, 111. 2, 60. 8, 52. 9, 32 .3, 29. 6, 14. 4.
[0262] 以下通用合成工艺描绘了制备本发明化合物化合物20a_k和21a_e的一般方法。
[0263] 将1-取代的乙基7-氯-4 (1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯（5.Ommol)和相应的二胺 (5. 0ml)混合，150°C微波加热反应30分钟。冷却反应液至室温，向反应混合液中加入100ml 水，二氯甲烷萃取（50mLX3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇=50 :1为洗脱剂，得目标产品。
[0264]实施例23 :制备7-氯-N-「2-(二乙基氨基）乙基1-1-甲基-4-氣代-喹啉-3-甲 酰胺（化合物20a)
[0265] 以乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19a(5.Ommol)和N，N-二 乙基乙二胺（5. 0ml)为原料，得白色固体（1.lg，68 % ) ?ESI-MSm/z336 [M+H]+. 4 NMR(300MHz，CDC13)S9. 92 (s，1H)，8. 73 (s，1H)，8. 45 (d，J= 8. 4Hz，1H)，7. 43-7. 50 (m，2H ),3. 91 (s, 3H), 3. 55 (q,J= 6. 3Hz, 2H), 2. 61-2. 67 (m, 6H), 1. 79-1. 91 (m, 2H), 1. 08 (t,J= 7.2Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDC13)S176.0，164.6，148.8，140.7，139.5，129.1，126.3，125. 9, 116. 0, 112. 7, 52. 1, 47. 5, 41. 8, 37. 7, 12. 2.
[0266] 实施例24 :制备7-氯-N-「3-(二乙基氨基）丙基1-1-甲基-4-氣代-喹啉-3-甲 酰胺（化合物20b)
[0267] 以乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19a(5.Ommol)和3-(二乙 基氨基）丙胺（5. 0ml)为原料，得白色固体（0? 9g, 54 % ) ?ESI-MSm/z350 [M+H]+. 4 NMR(300MHz，CDC13)S9. 92 (s，1H)，8. 73 (s，1H)，8. 45 (d，J= 8. 7Hz，1H)，7. 43-7. 50 (m，2H ),3. 91 (s, 3H), 3. 55 (q,J= 6. 3Hz, 2H), 2. 61-2. 67 (m, 6H), 1. 79-1. 91 (m, 2H), 1. 08 (t,J= 7.2Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDC13)S176.1，164.6，148.9，140.7，139.6，129.0，125.9，116. 0, 112. 7, 50. 6, 47. 1, 41. 8, 38. 0, 27. 4, 11. 9.
[0268] 实施例25 :制备7-氯-N-「2-(二乙基氨基）乙基1-1-乙基-4-氣代-喹啉-3-甲 酰胺（化合物20c)
[0269] 以乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19b(5.Ommol)和N,N-二 乙基乙二胺（5. 0ml)为原料，得白色固体（1. 0g, 58 % ) ?ESI-MSm/z350 [M+H]+. 4 匪R(300MHz，CDC13)S9. 95(s，1H)，8. 77(s，1H)，8. 44(d，J= 8. 4Hz，1H)，7. 50(d，J =1. 5Hz, 1H), 7. 43 (d,J= 8. 4Hz, 1. 5Hz, 1H), 4. 29 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 3. 55 (q,J =6. 6Hz, 2H), 2. 82 (t,J= 6. 9Hz, 2H), 2. 64 (q,J= 7. 2Hz, 4H), 1. 57 (t,J= 7. 2Hz, 3H)，1. 10 (t,J= 7. 2Hz, 6H) ?13CNMR(75MHz,CDC13)S175. 9, 164. 7, 147. 6, 139. 6, 13 9. 4, 129. 3, 126. 6, 125. 6, 115. 7, 112. 9, 52. 1, 49. 3, 47. 5, 37. 7, 14. 8, 12. 3.
[0270] 实施例26 :制备7-氯-N-「2-(二乙基氨基）丙基1-1-乙基-4-氣代-喹啉-3-甲 酰胺（化合物20d)
[0271] 以乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19b(5.Ommol)和3-(二乙 基氨基）丙胺（5.0ml)为原料，得白色固体（1.06g，57%).ESI-MSm/z364[M+H]VH 匪R(300MHz，CDC13) 5 9.92 (s，1H)，8.77 (s，1HH)，8.45 (d，J= 8. 7Hz，1H)，7.51 (d，J= 1. 8Hz, 1H), 7. 43 (dd,J= 8. 7, 1. 8Hz, 1H), 4. 28 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 3. 49 (q,J= 6. 9Hz, 2 H), 2. 54 (m, 6H),L86-1. 74 (m, 2H), 1. 57 (t,J= 7. 2Hz, 3H), 1. 04 (t,J= 7. 2Hz, 6H).13C NMR(75MHz,CDC13)S176. 0, 164. 6, 147. 7, 139. 5, 129. 3, 126. 6, 125. 7, 115. 7, 112. 9, 50. 7， 49. 4, 47. 2, 38. 0, 27. 6, 14. 9, 12. 1.
[0272] 实施例27 :制备1-M丙基-7-氯-N-「2_(二乙基氨基）乙基1-4-氣代-喹 啉-3-甲酰胺（化合物20e)
[0273] 以乙基1