一种合成米力农的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域。更具体地，本发明涉及一种制备1，6-二氢-2-甲基-6-氧 代-[3, 4'二吡啶]-5-甲腈（米力农）的新方法。
【背景技术】
[0002] 米力农（Milirinone)系1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3, 4'二P比啶]-5-甲腈的 通用名，其结构式为
[0003]
[0004] 米力农是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，于1987年美国上市的第二代双吡啶类 强心药物，是氨力农的同系物，作用机理相同。强心活性是氨力农的10-30倍，不良反应少， 口服和静注均有效。自上市以来，许多公司通过多条路线合成米力农，但普遍存在路线复 杂、起始物价高且不易得、收率低等缺点。
[0005]合成路线一[参考文献：EurPat.ApplEP5152(1983)(CA100,1984, 103188e)]， 是较早的合成路线，其以4-甲基吡啶起始原料经过乙酰化、缩合、环合反应制得产物米力 农。总反应式如下：
[0006]
[0007] 合成路线一无水要求高，反应副产物较多，并使用易燃、易爆的危险品丁基锂在低 温-78°C下反应，不适于工业化生产。
[0008] 合成路线二[陈双伟，杨建国，金庆平，刘丹，赵临襄。米力农的合成工艺改进，中 国药物化学杂志，2009年04期]，以4-甲基吡啶为起始原料经过乙酰化得中间体一；然后 以丙二腈和原甲酸三乙酯缩合反应得到中间体二；最后用中间体一与中间二环合反应制得 产物米力农。总反应式如下：
[0009]
[0010] 合成路线二使用大量醋酸酐，致使操作环境比较差，污染严重，不是一条环境友好 的合成路线。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，设计一条新的合成路线。该路线工艺原 料易得、操作简单、收率较高。
[0012] 因此，本发明提供以下各项：
[0013] 1. -种合成米力农的方法，所述方法包括使式3的化合物与4-吡啶硼酸进行 Suzuki偶联反应以提供米力农
[0014]
[0015] 2.以上1的方法，其中所述式3的化合物与4-吡啶硼酸在第一溶剂中在催化剂 和碱性水溶液存在下反应，优选所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；优选所 述催化剂是钯催化剂，更优选为四（三苯基膦）钯；和优选所述碱性水溶液选自碳酸钠水溶 液、碳酸钾水溶液或它们的混合物。
[0016] 3.以上2的方法，其中所述式3的化合物和4-吡啶硼酸在有机溶剂中在四（三苯 基膦）钯和碱性水溶液存在下回流10~20小时，冷却至室温后加入优选选自氢氧化钠水 溶液、氢氧化钾水溶液或它们的混合物的碱溶液，搅拌5~30min，分液，水相用酸（优选选 自醋酸和盐酸）调至pH= 6左右，抽滤，真空干燥得米力农。
[0017] 4.以上3的方法，其中所述式3的化合物：4-吡啶硼酸：钯催化剂：碱的摩尔比 =1:1. 05 ~1. 1:0. 02 ~0? 03:0. 5 ~1〇
[0018] 5.以上1-4中任一项的方法，其中所述式3的化合物是由式2的化合物与N-溴代 琥珀酰亚胺（NBS)反应而提供
[0019]
[0020] 6.根据以上5的方法，其中所述式2的化合物与NBS在第二溶剂中回流10~18 小时，冷却至室温，过滤沉淀，水洗，真空干燥获得所述式3的化合物，优选所述第二溶剂为 选自二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物的有机溶剂。
[0021] 7.根据以上6的方法，其中所述式2的化合物与NBS的摩尔比=1:1. 00~1. 05。
[0022] 8.以上5-7中任一项的方法，其中所述式2的化合物是通过将丙酮与甲酸乙酯缩 合并且将缩合物与氰基乙酰胺进行环合反应而获得的。
[0023] 9.根据以上8的方法，其中丙酮与甲酸乙酯在碱和第三溶剂存在下进行缩合反 应，并且将获得的缩合物与氰基乙酰胺、水和哌啶乙酸进行环合反应，由此获得所述式2的 化合物。
[0024] 10.根据以上9的方法，其中丙酮：甲酸乙酯：碱：氰基乙酰胺的摩尔比为1:1~ 1. 05:1~1. 1:1~1. 05,优选所述第三溶剂是选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或它们的 组合的有机溶剂，优选所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或它们的组合。
[0025] 更具体地，本发明按照以下合成路线合成米力农
[0026]
[0027] 具体的制备方法如下：
[0028]A:丙酮与甲酸乙酯缩合，缩合物简单后处理（浓缩即可，不用后处理直接投入下 一步）与氰基乙酰胺环合反应制得化合物2
[0029] 具体方法为：容器中加入碱、有机溶剂，冷却至_10°C~10°C，lh左右滴加丙酮和 甲酸乙酯的混合物，加毕，1~2h内升温至室温，减压浓缩，浓缩物加入氰基乙酰胺、水和哌 啶乙酸，回流2_4h，冷却至室温，用酸调节pH= 5,放置过夜，抽滤，真空干燥得化合物2。
[0030] 所述丙酮：甲酸乙酯：碱：氰基乙酰胺摩尔比为1:1~1.05:1~1. 1 :1~1.05,所 述有机溶剂为丙酮质量的10-20倍。
[0031] 使用的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或几种，使用的碱为甲 醇钠、乙醇钠的一种。
[0032] B :化合物2溴化制得化合物3(甲基为邻对位定位基，根据自身化合物结 构溴化只能在甲基邻位。参见文献：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)4001-4005)
[0033] 具体方法为：容器中加入有机溶剂、化合物2、NBS，回流10_18h，冷却至室温，过 滤，水洗，真空干燥得化合物3。
[0034] 所述有机溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
[0035] 所述化合物2 :NBS摩尔比=1:1. 00~1. 05
[0036]C:化合物3经过Suzuki偶联反应与4-B比啶硼酸制得米力农
[0037] 具体方法为：容器中加入有机溶剂、化合物3、4_吡啶硼酸、钯催化剂、碱水溶液， 回流10-20h，冷却至室温，加入5 %碱液，搅拌15min，分液，水相用醋酸调pH= 6左右，抽 滤，真空干燥得米力农。
[0038] 所述化合物3:4-吡啶硼酸：钯催化剂：碱摩尔比=1:1. 05~1. 1 :0. 02~0. 03 : 0? 5~1〇
[0039] 所述有机溶剂为：四氢呋喃、甲苯中的一种或两种。
[0040] 所述钯催化剂为四（三苯基膦）钯。
[0041] 所述碱水溶液为碳酸钠、碳酸钾的2M水溶液。
[0042] 所述5%碱液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
【附图说明】
[0043] 本领域技术人员将会理解本文所述的附图仅用于举例说明的目的。所述附图不意 欲限制本发明公开内容的范围。
[0044] 图1是根据本发明的合成米力农的合成路线的示意图。
【具体实施方式】
[0045] 现在详细描述化合物和方法的具体实施方案。所公开的实施方案不意欲限制所述 权利要求。相反，所述权利要求意欲覆盖所有的备选物、改进和等价物。
[0046] 除非另外指出，实施例中所用化学试剂均为商购来源试剂（例如来自Sigma公 司），为分析纯。
[0047] 实施例1
[0048] 化合物2的合成
[0049] 向反应容器中加入46. 5g甲醇钠的950ml的四氢呋喃（THF)溶液，冰浴冷却至内 温0~5°C，lh内滴加46. 5g丙酮和59. 6g甲酸乙酯的溶液，滴加完毕撤去冰浴，lh内慢慢 升至室温，减压浓缩（不超过50°C)。浓缩物转移到反应容器中，加入67g氰基乙酰胺的 400ml水溶液和哌啶乙酸（缩合反应催化剂），回流2h，冷却至室温，用醋酸调节pH= 5左 右，室温静置过夜，冰浴冷却45min，抽滤，冰水洗涤3次，真空干燥80°C过夜，制得黄色固体 65. 5g化合物2 (收率61.0% )。
[0050] 4NMR(DMS0-d6)S12. 50(br s，1H)，8. 03 (d，1H)，6. 21 (d，1H)，2. 29(s，3H)。
[0051] 实施例2
[0052] 向反应容器中加入26. 2g化合物2, 36. 5gNBS的250ml二氯乙烷溶液，加热回流 18h，冷却至室温，过滤，固体用500ml水打浆2h，过滤，水洗，真空干燥得白色固体38. 4g化 合物3 (收率92. 3% )。
[0053] 4NMR(DMS0-d6)S12. 92(br s，1H)，8. 30(s，1H)，2. 35(s，3H)。
[0054] 实施例3
[0055] 向反应容器中加入21. 3g化合物3、12. 9g4-吡啶硼酸、50ml甲苯、50ml2M氢氧化 钠水溶液、2. 3g四（三苯基膦）钯，在氮气氛围下回流18h，冷却至室温，加入10ml50%氢 氧化钠水溶液，搅拌15min，分出水层，水层用醋酸调节pH= 6左右，析出固体，收率得到白 色固体15. 3g米力农（收率72. 5% )。
[0056] :HNMR(DMS0-d6)812. 86(br s,1H),8. 62 (d, 2H),8. 20(s,1H) 7. 40 (d, 2H),2. 31(d ，3H) 〇
[0057] 最后，应该注意，存在实施本文所公开的实施方案的备选方法。因此，本发明实施 方案应该被看作例证性的而非限制性的。此外，权利要求并不限于本文所给出的细节，并且 要求其全部范围及等价物的权利。
【主权项】
1. 一种合成米力农的方法，所述方法包括使式3的化合物与4-啦啶硼酸进行Suzuki 偶联反应以提供米力农2. 权利要求1的方法，其中所述式3的化合物与4-吡啶硼酸在第一溶剂中在催化剂 和碱性水溶液存在下反应，优选所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；优选所 述催化剂是钯催化剂，更优选为四（三苯基膦）钯；和优选所述碱性水溶液选自碳酸钠水溶 液、碳酸钾水溶液或它们的混合物。3. 权利要求2的方法，其中所述式3的化合物和4-吡啶硼酸在有机溶剂中在四（三苯 基膦）钯和碱性水溶液存在下回流10~20小时，冷却至室温后加入优选选自氢氧化钠水 溶液、氢氧化钾水溶液或它们的混合物的碱溶液，搅拌5~30min，分液，水相用酸（优选选 自醋酸和盐酸）调至pH= 6左右，抽滤，真空干燥得米力农。4. 权利要求3的方法，其中所述式3的化合物：4_吡啶硼酸：钯催化剂：碱的摩尔比 =1:1. 05 ~1. 1:0. 02 ~0? 03:0. 5 ~1〇5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述式3的化合物是由式2的化合物与N-溴代 琥珀酰亚胺（NBS)反应而提供6. 根据权利要求5的方法，其中所述式2的化合物与NBS在第二溶剂中回流10~18 小时，冷却至室温，过滤沉淀，水洗，真空干燥获得所述式3的化合物，优选所述第二溶剂为 选自二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物的有机溶剂。7. 根据权利要求6的方法，其中所述式2的化合物与NBS的摩尔比=1:1. 00~1. 05。8. 权利要求5-7中任一项的方法，其中所述式2的化合物是通过将丙酮与甲酸乙酯缩 合并且将缩合物与氰基乙酰胺进行环合反应而获得的。9. 根据权利要求8的方法，其中丙酮与甲酸乙酯在碱和第三溶剂存在下进行缩合反 应，并且将获得的缩合物与氰基乙酰胺、水和哌啶乙酸进行环合反应，由此获得所述式2的 化合物。10. 根据权利要求9的方法，其中丙酮：甲酸乙酯：碱：氰基乙酰胺的摩尔比为1:1~ 1. 05:1~I. 1:1~1. 05,优选所述第三溶剂是选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或它们的 组合的有机溶剂，优选所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或它们的组合。
【专利摘要】本发明公开了一种合成米力农的新方法，所述方法包括使式3的化合物与4-吡啶硼酸进行Suzuki偶联反应以提供米力农。该方法原料易得、收率高并且后处理简单。。
【IPC分类】C07D213/85
【公开号】CN105037261
【申请号】CN201510383580
【发明人】龙治湘, 李剑峰, 朱克明, 吴彪, 周文, 谢雪娟
【申请人】湖南赛隆药业有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月3日