专利名称：一种合成桂利嗪的新方法
技术领域：
本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种合成桂利嗪的新方法。
背景技术：
桂利嗪为钙通道拮抗剂，阻止钙离子进入血管平滑肌细胞内，可扩张血管，能显著地改善循环。而且对各种血管收缩物质有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。临床上桂利嗪主要用于治疗脑血管障碍及周围血管病如脑栓塞、脑血栓形成、脑动脉硬化、高血压所致的脑循环不全、脑出血与蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症。对脑循环障碍所致的精神神经病变及冠状动脉硬化症等也有效。亦可用于治疗内耳眩晕症及其他迷路紊乱而弓I起的恶心、呕吐及运动病。据文献报导，合成桂利嗪的起始原料均为无水哌嗪，各方法差异较小。文献1(陈夏英，《脑益嗪的合成》，医药工业，1982 (10):4-5)公开了一种桂利嗪的合成方法。其先将六水哌嗪脱水生成无水哌嗪后，与二苯溴甲烷反应，得到二苯甲基哌嗪，二苯甲基哌嗪与肉桂基氯进行缩合反应，得到桂利嗪。该方法收率较低，仅有48.2% (以二苯甲烷计)。二苯溴甲烷的制备方法，文献I采用了二苯甲烷在光照下与溴反应的方法，肉桂基氯的合成采用了苯乙烯和甲醛反应而获得。该工艺所用苯乙烯虽然较廉价，但是由于其自身容易发生聚合，因此对于药物合成来说，很难达道原料需要将稳定的要求，因此工业上难于应用。具
体合成路线如下:
权利要求
1.一种合成桂利嗪的方法，包括下述步骤 (1)在反应器中加入氯化锌溶液和苯，升温至有苯回流时滴加氯化苄，待反应完毕，弃去下层氯化锌溶液，上层加水搅拌，静置分层，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷； (2)在反应器中加入步骤⑴所述的二苯甲烷和偶氮二异丁腈，加热搅拌升温至100°C，在日光灯下通氯气，反应完成后，加入饱和Na2CO3溶液洗涤，搅拌，静置分层，有机相旋干得二苯氯甲烷； (3)在反应器中加入无水哌嗪、正己烷，搅拌并升温待哌嗪溶解，滴加步骤(2)所述的二苯氯甲烷，反应完毕后加入碱液搅拌，静置分层，收集有机相，加入水，用浓盐酸调PHl至酸性，静置分层，水层再次加入正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集有机相，再次用盐酸调节PH2至酸性，得白色固体产物，抽滤，烘干得二苯甲基哌嗪； (4)在反应器中加入步骤(3)所述的二苯甲基哌嗪和正己烷，搅拌并升温，回流反应l_2h，加无水碳酸钠、偏重亚硫酸钠和肉桂基氯，反应完成后，抽滤，用1-2倍量的正己烷洗涤，收集全部滤液，结晶，得桂利嗪。
2.根据权利要求I所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(I)所述的氯化锌溶液、苯和氯化苄的用量比(重量比)为10 : 2 : 3 10 : 10 : 5。
3.根据权利要求2所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(I)所述的氯化锌溶液、苯和氯化苄的用量比(重量比)为10 : 3 : 4。
4.根据权利要求I所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(2)所述的二苯甲烷与偶氮二异丁腈的用量比(重量比)为500 O. 005-500 0.05。
5.根据权利要求4所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(2)所述的二苯甲烷与偶氮二异丁腈的用量比(重量比)为500 0.01。
6.根据权利要求I所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(3)所述的无水哌嗪和二苯氯甲烷的用量比(重量比)为I : I I : 2 ;所述pHl为0-1，pH2为2. 5-4. 5。
7.根据权利要求6所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(3)所述的无水哌嗪和二苯氯甲烷的用量比(重量比)为I : 2 ;所述pHl为O. 3-0. 7，pH2为3_4。
8.根据权利要求I所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(4)所述二苯甲基哌嗪和肉桂基氯的用量比(重量比)为2 : I I : I ;所述无无水碳酸钠与偏重亚硫酸钠的用量比(重量比)为100 1-150 I。
9.根据权利要求8所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于步骤(4)所述二苯甲基哌嗪和肉桂基氯的用量比(重量比)为2 I. 4;所述无无水碳酸钠与偏重亚硫酸钠的用量比(重量比)为150 I。
全文摘要
本发明提供一种合成桂利嗪的新方法，该方法分四步，通过GC和TLC监控反应的进程，使桂利嗪得率大大提高，达85％以上，同时每一步的反应产物的纯度也较高。
文档编号C07D295/023GK103254152SQ20131011300
公开日2013年8月21日 申请日期2013年3月19日 优先权日2013年3月19日
发明者王建军, 关建通, 李显焕, 肖鸿, 江晓漫 申请人:珠海保税区丽珠合成制药有限公司