专利名称：一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物的合成工艺，是一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成新工艺，属于创新药物制备和工艺的技术领域。
背景技术：
近年来，分子肿瘤学、分子 药理学的发展使发生肿瘤的本质正在逐步阐明，大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程，抗肿瘤药物的研发已进入崭新的时代。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。常规靶向治疗试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导，疗效可能不够客观，也有可能引起耐药。近年有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，为肿瘤治疗开启了希望之门。N- (4-1sopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide,4- (6_ 甲氧基-rJ- (3_ 哌唆-1 基丙氧基)喹唑啉-4-基)-N-(4-异丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺(坦度替尼，Tandutinib)是Millennium制药公司研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的哌喹唑啉类化合物，主要治疗急性骨髓系白血病并尝试用于其它多种实体肿瘤的靶向治疗。坦度替尼对受体酪氨酸激酶有抑制作用，包括FMS样酪氨酸激酶一 3 ( FLT-3)、PDGFR和干细胞因子受体(c 一 KitR)。坦度替尼抑制FLT-3的磷酸化。各个阶段的临床研究表明，坦度替尼对白血病患者具有很好的抗癌活性，为治疗、改善患者生活质量，延长生存时间带来了希望。目前坦度替尼的技术主要采用美国Millenium制药公司的专利W02010/59239(A2)公开的制备方法:以3-甲氧基_4_羟基苯甲酸为原料，经过双苄基保护、硝化、还原、环化、氯化和哌嗪取代、解除苄基保护、醚化、哌啶取代、解除Boc保护、引入苯胺等步骤得到坦度替尼。这个路线经过11步反应，包含多个保护和解保护的过程，路线冗长、操作繁琐，完全不适合工业化生产。一个改进的方法是以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经过醚化、硝化、取代、还原、环化、氯化和取代等步骤得到坦度替尼。但此方法还是有如下问题:(I)醚化反应需要很长时间，能耗高；(2)硝化反应需要长达I天的反应时间；(3)哌啶取代反应需要比较长的时间，且产物需要硅胶柱层析以去除杂质，否则杂质可能毒化昂贵的二氧化钼催化剂；(4)采用昂贵的二氧化钼作催化剂，成本高；(5)氯化反应得到的粗品纯度低，需要硅胶柱层析提纯；(6)取代反应得到很多副产物，产物的提纯需要柱层析。这样的工艺依然不适合工业化。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于提供一种4- (6-甲氧基-7- (3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉-4-基)-#-(4-异丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺的合成新工艺，以解决现有技术中的缺陷。本发明提供了一种生产4-(6-甲氧基-7-(3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉_4_基)-#-(4-异丙基苯基)_哌嗪-1-甲酰胺的新工艺，该工艺方法包括如下步骤:
①以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯I为原料，和I，3-二溴丙烷反应转化为醚化合物
2
②化合物2在混酸中硝化得到化合物3；
③硝基化合物与哌啶反应得到化合物4，粗产物通过硅胶、硅藻土和活性炭的混合物过滤提纯，以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质；
④化合物4催化氢化得到胺基化合物5；
⑤化合物5与原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸铵反应得到高收率的化合物
6 ；
⑥化合物6与二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反应得到化合物7；
⑦在极性溶剂中化合物7和10反应得到坦度替尼粗品；
⑧中间体10由取代苯胺9和三光气、哌嗪反应得到；
⑨粗品8通过重结晶提纯，得到纯度超过99.8%的纯品坦度替尼。步骤①中，反应的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反应的烷基化原料为I，3-二溴丙烷或者I，3-二氯丙烷。步骤②中，浓硝酸、浓硫酸和醋酸溶剂的比例为1:1:10以及反应温度控制在50-60 度。步骤③中，哌啶在碘化四丁基胺催化剂存在下与3反应得到4。产物4通过精确调配的硅胶、硅藻土和活性炭填料过滤提纯，去除绝大部分杂质，特别是可能毒化钯碳催化剂的杂质；硅胶、硅藻土和活性炭的比例为1:1:1。步骤④中，采用钯碳催化剂，而避免使用二氧化钼，降低成本。步骤⑤中，反应用醇作溶剂，原料与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反应关环得到高纯度的化合物6。步骤⑥中，氯化试剂为二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷；粗产物7可以通过具有硅胶、硅藻土和活性炭的混合填料进行过滤而提纯；硅胶、硅藻土和活性炭的比例为1:1:1。步骤⑦中，溶剂为2-5个碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜。步骤⑧中，化合物10通过取代苯胺9和三光气、哌嗪反应得到。步骤⑨中，重结晶溶剂为反应溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚或者混合溶剂。传统合成路线中，步骤①采用1，3-二氯丙烷，反应需要长达数小时甚至广2天。工时长，能耗大。改用1，3-二溴丙烷后，反应在2小时内基本完成。传统合成路线中，步骤②采用醋 酸作溶剂，浓硝酸作硝化试剂，在(Γ20度下耗时 (Γ数十小时完成硝化反应。本发明添加一定量的浓硫酸，并升高反应温度，促使反应在半小时内完成，效率高，能耗低。传统合成路线中，步骤③由于在第一步采用的是I，3-二氯丙烷或者1-溴-3-氯丙烷，导致哌啶反应非常缓慢。本发明改用溴化物后，反应时间缩短，收率提高。传统方法得到的产物需要通过硅胶柱层析提纯，否则杂质容易毒化二氧化钼催化剂。本发明简化了提纯方法:粗产品的溶液通过硅胶、硅藻土、活性炭过滤，可以去除大部分杂质，得到的化合物4的纯度可以适应步骤④的催化还原。步骤④中，采用相对廉价的钯碳催化剂代替二氧化钼，而且催化剂可以循环使用，大幅度降低成本。步骤⑤中，采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在60度下关环，收率超过95%。本发明的优点在于:
一、本发明使用廉价易得的3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，避免了专利方法中繁琐的保护和解保护步骤，缩短了合成路线；
二、本发明通过加入少量浓硫酸来调配混酸，把硝化的反应时间由24小时缩短为
0.5^1小时，大幅度降低能耗，提高了效率；
三、本发明用通过硅胶、硅藻土或者活性炭过滤的方法提纯中间体4，避免了繁琐的柱层析过程，缩短工时，降低成本，也大幅度减少溶剂使用量，从而减少对环境的危害；
四、催化还原反应的催化剂由昂贵的二氧化钼改为廉价的钯碳，而且催化剂实现循环使用，大幅度降低成本；
五、采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯代替甲酰胺，使合成化合物6的反应温度由大于200度降低为50-60度，反应时间由12小时缩短为0.5小时，关环反应的能耗降低80%以上，产物纯度大于95%，三废排放很少； 六、全路线合成一共7步，每一步都只要洗涤、浓缩、重结晶或者过滤即可得到高纯度的中间体或者产物，无需冗长的提纯过程；
七、本发明工艺条件温和，所有操作的温度都处于常温 100度之间，能耗小；
八、本发明的工艺路线简单，收率高、操作简便、排放少、重复性极高，本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动既可实现本发明，便于工业化生产。
具体实施方式
:
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。实施例1，化合物 2 (methyl 4_(3_bromopropoxy)-3_methoxybenzoate)的合成: 向一个10升四口瓶中加入182克(I mol)3-甲氧基_4_羟基苯甲酸甲酯，520克
(2.57mol) 1,3- 二溴丙烷，700克碳酸钾，20克四丁基碘化铵和2升丙酮。反应混合物在搅拌下回流2小时。反应混合物冷却到室温，过滤。滤饼用I升丙酮洗涤，滤液浓缩得到264克粘稠的黄色固体。收率264克，87%。实施例 2,化合物 3 (methyl 4-(3-bromopropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoate)的合成:
151克化合物2溶解于3升醋酸，向溶液中加入400毫升浓硝酸。在搅拌下缓慢加入400毫升浓硫酸。反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在50-60度下搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，通过旋转蒸发去除大部分醋酸。残余的混合物倒入10升水中。水相用二氯甲烷(10升X3)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到148克浅黄色固体。收率85%。
实施例 3,化合物 4 (methyl 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)benzoate)的合成: 在10升的烧瓶中加入87克化合物3、200克碳酸钾、10克碘化四丁基胺和3升乙腈。反应混合物搅拌半小时，向烧瓶内加入80克哌啶。反应液在剧烈搅拌下回流2小时。冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈洗涤。滤液浓缩干，粗产物用乙酸乙酯溶解。在一个直径为80厘米的漏斗中加入硅胶、硅藻土和活性炭(比例，10:1:1，高度20厘米)。化合物4的乙酸乙酯溶液通过硅胶-硅藻土 -活性炭过滤，滤液浓缩干得到80克浅黄色的油状物，收率91%。实施例4,化合物 5 (methyl 2-amino-5-methoxy-4- (3- (piperidin-l-yl)propoxy) benzoate )的合成:
在35.2克化合物4的3升乙醇溶液中加入3克5%的钯碳。反应容器反复用氢气置换，并在室温下氢气气氛中搅拌过夜直到TLC显示原料全部消耗完毕。反应混合物通过双层滤纸过滤，滤纸上的催化剂用乙醇洗涤。滤液再次通过5厘米厚度的硅藻土过滤以去除少量的钯碳。滤液不做提纯，可以直接用于下一步反应。滤纸上的钯碳可以循环使用3-10次。实施例5,化合物 6 (methyl 2-amino-5-methoxy-4- (3- (piperidin-l-yl)propoxy) benzoate)的合成:
向实施例4得到的化合物5的乙醇溶液中加入42克原甲酸三甲酯和28克乙酸铵。反应混合物密闭于5升的水热反应釜中并在60度下加热I小时。反应混合物冷却到室温。浓缩到300毫升，过滤，固体在空气中干燥过夜，得到30.7克白色固体，收率95%。粗产品可以溶解于热的乙酸乙酯中(2升)，冷却到室温，过滤。固体用乙酸乙酯、乙醚洗涤。收率28克，88%，纯度 99% (HPLC)。实施例6,化合物 7 (4-chloro-6-methoxy-7-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)quinazoline)的合成:
向化合物6 (32克)的二氯甲烷(I升)溶液中加入I毫升二甲基甲酰胺和20毫升二氯亚砜。反应混合物在室温下机械搅拌半小时，然后回流I天。反应混合物冷却、浓缩。残余的油状物溶解于I升二氯甲烷和200毫升乙酸乙酯。在一个直径为80厘米的砂芯漏斗中加入20厘米厚度的硅胶、硅藻土、活性炭(比例:1:1:1 )，反应粗产物的溶液通过硅胶、硅藻土、活性炭过滤，滤饼用500毫升二氯甲烷洗涤。滤液浓缩干得到30.8克浅黄色油状物，收率 92%。实施例 7，化合物 10 (N-(4-1sopropoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide)的合成:
在5升烧瓶中加入100克化合物9和甲苯(I升)，向烧瓶内缓慢滴加三光气(130克)的甲苯溶液(I升)，滴加时控制反应瓶内温度不要超过20度。反应混合物搅拌半小时，然后在90度下搅拌2小时。反应液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠洗涤，碳酸氢钠洗涤液用乙醚萃取。萃取的乙醚溶液和甲苯溶液合并，浓缩除去乙醚。得到的残余物加入到哌嗪(280克)的甲苯(2升)溶液中。混合物在100度下搅拌5小时。冷却，浓缩，得到化合物10的粗品。收率:90克，51%。实施例 8,化合物 8 (N- (4-1sopropoxyphenyl) ~4~ (6_methoxy-7- (3_ (piperidin-1-yl) propoxy) quinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxamide)的合成:
向500毫升二甲基甲酰胺中加入70克化合物10和136克碳酸钾。混合物在室温下搅拌I小时。向混合物中加入80克化合物7。反应混合物在60度下搅拌过夜。反应液冷却，用水(2升)稀释，二氯甲烷萃取(5升)。萃取液用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色粘稠的固体。产物溶解于热的乙酸乙酯中，向溶液中缓慢加入石油醚直到溶液开始出现浑浊。混合物浸泡在冰水浴中过夜以结晶出更多产物。混合物过滤，石油醚洗涤，干燥，得到125克产物8。IH-NMR图谱 和文献吻合。
权利要求
1.一种坦度替尼的合成新工艺，其特征在于该工艺包含如下步骤: ①以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯I为原料，和1，3-二溴丙烷反应转化为醚化合物2 ； ②化合物2在混酸中硝化得到化合物3； ③硝基化合物与哌啶反应得到化合物4，粗产物通过硅胶、硅藻土和活性炭的混合物过滤提纯，以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质； ④化合物4催化氢化得到胺基化合物5； ⑤化合物5与原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸铵反应得到高收率的化合物6； ⑥化合物6与二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反应得到化合物7； ⑦在极性溶剂中化合物7和10反应得到坦度替尼粗品； ⑧中间体10由取代苯胺9和三光气、哌嗪反应得到； ⑨粗品8通过重结晶提纯，得到纯度超过99.8%的纯品坦度替尼。
2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，反应的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反应的烷基化原料为1，3-二溴丙烷或1，3-二氯丙烷。
3.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，浓硝酸、浓硫酸和醋酸溶剂的比例为I:1:10以及反应温度控制在50-60度。
4.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤③中，哌啶在碘化四丁基胺催化剂存在下与3反应得到4 ;产物4通过精确调配的硅胶、硅藻土和活性炭填料过滤提纯，去除大部分可能毒化钯碳催化剂的杂质；硅胶、硅藻土和活性炭的比例为1:1:1。
5.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤④中，采用钯碳催化剂。
6.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑤中，反应用醇作溶剂，原料与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反应得到高纯度的化合物6。
7.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑥中，氯化试剂为二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者1，2_ 二氯乙烷；粗产物7可以通过比例为1:1:1的硅胶、硅藻土和活性炭的混合填料进行过滤而提纯。
8.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑦中，溶剂为2-5个碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑨中，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚或者数种溶剂的混合。
全文摘要
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺。本发明用3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过醚化、硝化、取代、钯碳加氢还原、原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯环化、氯化和取代反应，合成Tandutinib(坦度替尼)。本发明的合成路线短、耗时少、收率高、成本低。产物通过重结晶得到纯度超过99.8%的纯品坦度替尼。
文档编号C07D239/94GK103145629SQ201310112708
公开日2013年6月12日 申请日期2013年4月2日 优先权日2013年4月2日
发明者朱志成 申请人:朱志成