一种卡泊三醇合成新方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种卡泊三醇合成的新工艺。
【背景技术】：
[0002] 卡泊三醇是一种合成的维生素 D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病（牛皮 癣），是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中 国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
[0003] Calverley于1987年首次报道了以维生素 D2为起始原料通过12步合成卡泊三醇 (Tetrahedron, 1987, vol. 43, #20ρ· 4609-4619)。之后，其他研究者在此路线的基础上，进行 了工艺改进或路线调整。该药合成路线长、合成过程中涉及到一个或多个手性中心的形成 和构型转化，具有一定的合成难度和技术要求，而且收率不高。
[0004] 虽然卡泊三醇已经在国内外上市多年，但是目前我国卡泊三醇完全依赖进口。目 前在我国，国内企业只有重庆华邦胜凯制药有限公司于2012年底获得卡泊三醇生产批文， 但是至今仍无产业化的报道。因此，寻找一种新的、路线短、方法简单、收率高、适合工业化 的卡泊三醇的合成工艺尤为重要。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种新的卡泊三醇合成方法。该方法路线短、易于操作、收率高、适 合工业化。
[0006] 本发明涉及一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆留醇2为起始物制备卡泊三 醇，反应路线如下所示：
[0007]
[0008] 步骤1 :化合物2采用微生物草酸青霉菌P. oxalicum或土曲霉Aspergillus terreus生物发酵引入1位α -羟基得到化合物3 ;
[0009] 步骤2 :化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到化合物4 ;
[0010] 步骤3 :化合物4与03反应得到化合物5 ;
[0011] 步骤4 :化合物5与化合物6反应得到化合物7 ;
[0012] 步骤5 :化合物7与还原剂反应得到化合物8 ;所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化 钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三 价铈盐中的一种或两种；
[0013] 步骤6 :化合物8在光敏剂蒽存在下利用270~290nm紫外光照射进行光照反应 得到化合物9 ;
[0014] 步骤7 :化合物9与四丁基氟化铵反应得到卡泊三醇。
[0015] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0016] 步骤2 :化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及0~ 50°C下反应得到化合物4 ;
[0017] 步骤3 :在有机碱存在下，化合物4与03在非质子有机溶剂中、-80°C~-15°C下反 应得到化合物5 ;
[0018] 步骤4 :化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、60°C至溶剂回流温度下反应得 到化合物7 ;
[0019] 步骤5 :化合物7与还原剂在溶剂中、-20~50°C下反应得到化合物8 ;所述还原 剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述 金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与 质子溶剂的混合溶剂；
[0020] 步骤6 :化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用270~290nm紫外光照射进 行光照反应得到化合物9,反应温度为0°C至50°C ;
[0021] 步骤7 :化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、30~80°C下反应得到卡泊三醇。
[0022] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0023] 步骤2 :化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及 15~35°C下反应得到化合物4 ;
[0024] 步骤3 :在有机碱存在下，化合物4与03在非质子有机溶剂中、-50°C~_35°C下反 应得到化合物5 ;
[0025] 步骤4 :化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90~120°C下反应得到化合物 7 ；
[0026] 步骤5 :化合物7与还原剂在溶剂中、-10~10°C下反应得到化合物8 ;所述还原 剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述 金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与 质子溶剂的混合溶剂；
[0027] 步骤6 :化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照 反应得到化合物9,反应温度为15~30°C ;
[0028] 步骤7 :化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50~60°C下反应得到卡泊三醇。
[0029] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤1中化合物2采用微生物草酸青 霉菌 P.oxalicum AS 3. 7766 或土曲霉 Aspergillus terreus AS 3. 8115 生物发酵引入 1 位α-羟基得到化合物3。
[0030] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤5中当采用硼氢化钠作为还原剂 时，反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐为二价钙盐。
[0031] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0032] 步骤2所述缚酸剂选自咪唑、二异丙基乙胺、吡陡、4-二甲氨基吡陡、三乙胺中至 少一种；非质子有机溶剂选自Ν，Ν_二甲基甲酰胺、二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有 1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
[0033] 步骤3所述有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一 种；所述非质子有机溶剂选自Ν，Ν_二甲基甲酰胺、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素 的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
[0034] 步骤4所述非质子有机溶剂选自含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代 烷基、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
[0035] 步骤5所述质子溶剂选自脂肪醇类或水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自 二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃 或醚、腈中至少一种；
[0036] 步骤6所述有机溶液选自Ν，Ν-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个 碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈溶液中 的一种或几种；
[0037] 步骤7所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个 碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少 一种。
[0038] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0039] 步骤2所述缚酸剂为咪唑，所述非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲 烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、丁酮、乙 酸乙酯、乙腈、正己烷、氯苯中的一种或多种；
[0040] 步骤3所述有机碱选自吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述非质子有机溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种中的一种或多种；
[0041] 步骤4所述非质子有机溶剂选自选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、苯、 甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、1，2-二氯甲烷中的一种或多种；
[0042] 步骤5所述质子溶剂选自低级脂肪醇类、水中的一种或多种；所述其他有机溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种；
[0043] 步骤6所述有机溶液选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二 氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃溶液中的一种或几种；
[0044] 步骤7所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙 酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷中的一种或多种。
[0045] 所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0046] 步骤1 :化合物2采用微生物草酸青霉菌P. oxalicum AS 3. 7766或土曲霉 Aspergillus terreus AS 3. 8115生物发酵引入1位α -羟基得到化合物3 ;
[0047] 步骤2 :化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂、15~35°C下中反应 得到化合物4 ;
[0048] 步骤3 :在吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下，化合物4与03在有机溶剂 中、-50°C~_35°C下反应得到化合物5 ;
[0049] 步骤4 :化合物