大环内酯杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及阿奇霉素杂质的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性 增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰 期，被用于治疗呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品 名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素的主 要生产国，其化学结构如式（I)所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式 (1)所示化合物进行去甲基化反应，
其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基或对甲基苯基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其中所述R\R2同时为苯基。
3. 如权利要求1所述的制备方法，当式（1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1. 5以 下时得到阿奇霉素杂质I。
4. 如权利要求1所述的制备方法，当式（1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1. 5以 上时得到阿奇霉素杂质E。
5. 如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素与溶剂混合，加入1当量的式（1)所示化 合物进行去甲基化反应，当阿奇霉素全部转化为阿奇霉素杂质I之后，再往反应液中加入1 当量的式（1)所示化合物继续进行去甲基化反应得到阿奇霉素杂质E。
6. 如权利要求1所述的制备方法，所述的去甲基化反应在室温进行。
7. 如权利要求1所述的制备方法，去甲基化反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液洗涤，分液 后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，往粗品中加入丙酮，升温至40°C，滴加水后，搅拌 2h，过滤。
8. 如权利要求1-7任一所述的方法，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺、DMSO或它们的任意组合。
9.如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代双苯磺 酰胺，30°C反应24h后，取样送HPLC检测，反应完毕后，加入3%碳酸氢钠溶液洗涤，分液后， 有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，将阿奇霉素杂质I粗品加入丙酮中，升温至40°C，滴 加水后，搅拌2h，过滤。
【专利摘要】本发明涉及一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物进行去甲基化反应，其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基、对甲基苯基。本发明制备阿奇霉素杂质的方法，反应可在温和的条件下，通过控制试剂的量，本方法可以用于制备阿奇霉素杂质I和杂质E，本发明制备得到的阿奇霉素杂质的HPLC纯度在98％以上。
【IPC分类】C07H17-00, C07H1-00
【公开号】CN104558069
【申请号】CN201410856452
【发明人】钟志宏, 王世辉, 刘星星
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月31日