碘帕醇杂质c的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体设及到舰帕醇中的杂质C的一种合成方法。
【背景技术】
[0002] 舰帕醇是目前广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质C在欧洲药典 及美国药典中均要求控制在0. 1%W内，其结构如下：
[0003]
[0004] 由于杂质C与舰帕醇产品具有比较类似的化学性质，因此，在后续纯化过程中难 W完全除去，最终会影响舰帕醇广品质量。经检索，尚未见到有文献报道舰帕醇杂质C的合 成方法，因此，提供一种舰帕醇杂质C的合成方法，对杂质标准品的制备W及舰帕醇产品的 质量控制具有重要意义。
【发明内容】
阳0化]本发明目的是提供了一种舰帕醇杂质C的合成方法，为舰帕醇的质量控制提供合 格的对照品。
[0006] 为实现发明目的，本发明采取的技术方案为： 阳007] 舰帕醇杂质C的合成方法，包括如下步骤： 阳00引 （1)合成式（III)化合物
[0009] 式（I)化合物与N，N-二甲基乙酷胺于反应瓶中揽拌溶解，冰盐浴降溫至-5~ 5°C，氮气保护下缓慢滴加式（IV)化合物乙酷氯，保持溶液溫度低于5°C，滴加完毕后自然 升溫至10~20°C反应，反应结束后向反应液中滴加二氯甲烧或氯仿或乙酸乙醋，然后依次 用水洗、饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸钢干燥，过滤、浓缩，得式（III)化合物； 阳010] 似合成杂质C
[0011] 步骤（1)所得式（III)化合物与N，N-二甲基乙酷胺于反应瓶中揽拌溶解，加入S 乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降溫至0~10°c，将式（II)化合物丝氨醇的N，N-二甲基乙酷胺 溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液溫度小于l〇°C，滴完后，升溫至20~30°C进行反应，反 应结束后，减压浓缩，降至室溫，加入异丙醇，加热回流2~3小时，降至室溫，过滤、干燥得 杂质C ;
[0012] 合成路线为：
[0013]
[0014] 作为优选，所述步骤（I)中的式（I)化合物与N，N-二甲基乙酷胺按质量体积比为 Ig:1.5~3ml。
[0015] 作为优选，所述步骤（1)中式（I)化合物与乙酷氯的摩尔比为1:1. 1~1. 5。作为 优选，所述步骤（1)二氯甲烧或氯仿或乙酸乙醋与N，N-二甲基乙酷胺的体积比为2~3 :1。
[0016] 作为优选，所述步骤（2)中式（III)化合物与N，N-二甲基乙酷胺按质量体积比为 Ig:1.5~3ml。
[0017] 作为优选，所述步骤（2)中式（II)化合物丝氨醇的N，N-二甲基乙酷胺溶液中的 式（II)化合物丝氨醇与N，N-二甲基乙酷胺的质量体积比为Ig :5~10血。
[0018] 作为优选，所述步骤（2)中式（III)化合物与=乙胺或二异丙基乙胺、丝氨醇的摩 尔比为1 :2. 1~3 :2. 1~3。
[0019] 本发明的有益效果是为舰帕醇的质量控制提供了符合要求的对照品，且在合成过 程中使用的溶剂类别简单，后续分离纯化简便，各步中间体均仅需简单的重结晶即可得到 高纯度的目标物，因此，对于制备高纯度的杂质标准品具有很好的价值。
【附图说明】
[0020] 图1是本发明实施例1所得到的舰帕醇杂质C的质谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。 阳0巧 实施例1
[0023] (1)合成式III所示的5-[(乙酷）氨基]-1,3-二苯甲酯氯
[0024] 按照5-氨基-1，3-二苯甲酯氯与N，N-二甲基乙酷胺按质量体积比为Ig :1. 5血， 将23. Sg 5-氨基-1，3-二苯甲酯氯置于1000血S口反应瓶中，成保护下加入36血经4A 分子筛干燥的N，N-二甲基乙酷胺，揽拌溶解，冰浴降溫至0~5°C，缓慢滴加4. Ig乙酷氯， 5-氨基-1，3-二苯甲酯氯与乙酷氯的摩尔比为1:1. 3,滴加过程保持溶液溫度低于5°C，滴 加完毕后自然升溫至15~20°C反应，TLC检测跟踪（展开剂为四氨巧喃：二氯甲烧=1:1)， 反应15小时后原料基本消失，向溶液中滴入72mL二氯甲烧，然后依次用水洗4次，每次 IOOmU饱和食盐水洗2次，每次IOOmU分出有机层，加入无水硫酸钢，揽拌过夜，过滤、滤液 浓缩，得20.1 g类白色5-[(乙酷）氨基]-1,3-二苯甲酯氯，收率为79. 2%。 阳02引 似合成杂质C
[0026] 按照5-[(乙酷）氨基]-1,3-二苯甲酯氯与N，N-二甲基乙酷胺质量体积比为Ig: 2血，将11. 5g 5-乙酷氨基-1，3-二苯甲酯氯置于250血S 口反应瓶中，加入23mLN，N-二 甲基乙酷胺，室溫揽拌溶解，加入5. 75mL S乙胺，冰浴降溫至5~10°C，将3. 78g丝氨醇溶 解于23血N，N-二甲基乙酷胺中，缓慢滴入，保持溶液溫度小于10°C，丝氨醇与N，N-二甲 基乙酷胺的质量体积比为Ig :6血，5-乙酷氨基-1，3-二苯甲酯氯与S乙胺、丝氨醇的摩尔 比为1 :2. 3 :2. 3,滴完后，升溫至25~30°C反应，20~30小时，减压浓缩，降至室溫，加入 80. 5血异丙醇，加热回流2小时，降至室溫，过滤、干燥，得IOg杂质C，收率为74. 6% ,HPLC 测定纯度高于 95%，MS(m/z) :ES+769. 9[M+Na](见图 1)。
[0027] 实施例2
[00測 （1)合成式m所示的5-[(乙酷）氨基]-1,3-苯二甲酯氯
[0029] 按照5-氨基-1，3-二苯甲酯氯与N，N-二甲基乙酷胺按质量体积比为Ig :3mL，将 20g 5-氨基-1，3-二苯甲酯氯置于1000血S口反应瓶中，成保护下加入60血经4A分子 筛干燥的N，N-二甲基乙酷胺，揽拌溶解，冰浴降溫至0~5°C，缓慢滴加3. 4g乙酷氯，5-氨 基-1，3-二苯甲酯氯与乙酷氯的摩尔比为1:1. 3,滴加过程保持溶液溫度低于5°C，滴加完 毕后自然升溫至15~20°C反应，TLC检测跟踪（展开剂为四氨巧喃：二氯甲烧=1:1)，反应 13小时后原料基本消失，向溶液中滴入120mL二氯甲烧，然后依次用水洗4次，每次IOOmU 饱和食盐水洗2次，每次IOOmU分出有机层，加入无水硫酸钢，揽拌过夜，过滤、浓缩，得 17. 3g类白色5-[(乙酷）氨基]-1，3-二苯甲酯氯，收率为81. 2%。
[0030] 似合成杂质C
[003U 按照5-[(乙酷）氨基]-1,3-苯二甲酯氯与N，N-二甲基乙酷胺质量体积比为Ig: 3血，将12. 7g 5-[(乙酷）氨基]-1,3-苯二甲酯氯置于250血S 口反应瓶中，加入38血 N，N-二甲基乙酷胺，室溫揽拌溶解，加入6. 1血S乙胺，冰浴降溫至5~10°C，将4g丝氨 醇溶解于30mL N，N-二甲基乙酷胺中，缓慢滴入，保持溶液溫度小于10°C，滴完后，升溫至 25~30°C反应，20~30小时，减压浓缩，降至室溫，加入77mL异丙醇，加热回流1. 5小时，降 至室溫，过滤、异丙醇淋洗、干燥，得10.地杂质C，收率为72. 4% ,HPLC测定纯度高于95%。 阳0巧 实施例3
[0033] 按实施例1的方法合成杂质C，区别点在于将S乙胺替换为二异丙基乙胺，其他步 骤与实施例1相同，得9. 5g杂质C，收率为70. 8 %，HPLC测定纯度高于95 %。
[0034] 实施例4
[0035] 按实施例1的方法合成杂质C，区别点在于5-[(乙酷）氨基]-1，3-苯二甲酯氯与 S乙胺、丝氨醇的摩尔比为1 :2. 5 :2. 5,其他步骤与实施例1相同，得到9. 9g杂质C，收率为 73. 8 %，HPLC 纯度高于 95 %。
【主权项】
1. 碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 合成式（III)化合物 式（I)化合物与N，N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，冰盐浴降温至-5~5°C， 氮气保护下缓慢滴加式（IV)化合物乙酰氯，保持溶液温度低于5°C，滴加完毕后自然升温 至10~20°C反应，反应结束后向反应液中滴加二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，然后依次用水 洗、饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得式（III)化合物； (2) 合成杂质C 步骤（1)所得式（III)化合物与N，N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，加入三乙胺 或二异丙基乙胺，冰浴降温至〇~l〇°C，将式（II)化合物丝氨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶 液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于l〇°C，滴完后，升温至20~30°C进行反应，反应 结束后，减压浓缩，降至室温，加入异丙醇，加热回流2~3小时，降至室温，过滤、干燥得杂 质C; 合成路线为：2. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（1)中的式 (I)化合物与N，N-二甲基乙酰胺按质量体积比为lg:1. 5~3ml。3. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（1)中式（I) 化合物与乙酰氯的摩尔比为1 :1. 1~1. 5。4. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（1)二氯甲 烷或氯仿或乙酸乙酯与N，N-二甲基乙酰胺的体积比为2~3 :1。5. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（2)中式 (ΠΙ)化合物与N，N-二甲基乙酰胺按质量体积比为lg:1. 5~3ml。6. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（2)中式 (Π)化合物丝氨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中的式（II)化合物丝氨醇与N，N-二甲基乙 酰胺的质量体积比为lg:5~10mL。7. 根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤（2)中式 (III)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、丝氨醇的摩尔比为1 :2. 1~3 :2. 1~3。
【专利摘要】本发明涉及非离子型X射线照相造影剂碘帕醇杂质C的合成方法，以5-氨基-1，3-二苯甲酰氯为起始原料，该碘帕醇杂质C可为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。
【IPC分类】C07C237/46, C07C231/02
【公开号】CN105294472
【申请号】CN201510791799
【发明人】宋卫, 怀哲明, 马刚, 陈 胜, 叶新权, 蒋冬华
【申请人】浙江海洲制药有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月17日