左氧氟沙星杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成领域，左氧氣沙星，特别设及一种左氧氣沙星杂质的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 左氧氣沙星（levofloxacin)是氧氣沙星的左旋体，具有抗菌谱广，抗菌作用强的 特点。左氧氣沙星的原研厂家为日本第一株式会社，在1993年首先于日本上市，剂型为片 剂，现在已经在美国、英国、包括中国在内的多国上市。目前国内上市的左氧氣沙星制剂有 片剂、注射剂、水针等剂型。
[0003] 根据日本厚生省的左氧氣沙星公开资料中报道，左氧氣沙星在制备及胆存过程 中，有可能因氧化降解产生杂质I和杂质II，结构如下图所示：
虽然已有资料公开左氧氣沙星的杂质I和杂质II，但是它们的制备方法国内外尚无公 开报道。
[0004] 由于氧化降解反应在左氧氣沙星制备及胆存过程中普遍发生，因此对杂质I和杂 质II的相关研究可W用于左氧氣沙星生产中的杂质的定性及定量分析，从而可W对后续的 左氧氣沙星的质量研究提供技术支持，为提高左氧氣沙星的质量标准，保障人民群众安全 用药具有积极的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高的左氧氣 沙星杂质的制备方法，为提高左氧氣沙星原料药的质量提供保证。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 一种左氧氣沙星杂质的制备方法，包括杂质I、杂质II的制备，其特征在于具体步骤如 下：
(1) 将N-甲基乙二胺二盐酸盐混悬于二甲亚讽和Ξ乙胺中，揽拌1.化，过滤，滤液中加 入左氧簇酸，加热至50-60°C，反应1.化，得到反应液； (2) 将步骤（1)中所得反应液蒸除溶剂，加入乙醇，揽拌析出固体，过滤，取滤液蒸干，加 入二氯甲烧，揽拌析出固体，过滤得到固体，固体利用甲醇：二氯甲烧=1:1柱层析，得到杂 质I; (3) 将杂质I溶解于甲酸中，加入乙酸酢，50-60乂，反应1.化，得到反应液； (4) 向步骤（3)中所得反应液中加入纯化水揽拌，蒸除溶剂，残留物用甲醇：二氯甲烧 =1:1柱层析，再用水和丙酬重结晶得到杂质II。
[0007] 进一步地，步骤（1)所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与Ξ乙胺的摩尔比为1 :4~6， N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧簇酸的摩尔比为1 :0. 8~1. 2。
[0008] 进一步地，步骤（1)所述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与Ξ乙胺的摩尔比为1 :4; N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧簇酸的摩尔比为1 :0. 8。
[0009]进一步地，步骤（3)中所述的杂质I、甲酸、乙酸酢的摩尔比为1 :30 :2. 2。
[0010] 进一步地，步骤（4)中所述的重结晶溶剂为水：丙酬=1:2。
[0011] 本发明的有益效果为： 本发明提供了制备左氧氣沙星杂质I和杂质II的新方法，该方法简单，容易操作，所得 产品纯度高巧P达99. 5%W上)，可W直接用来做杂质对照品。
【附图说明】
[0012] 图1为本发明实施例1中左氧氣沙星杂质I的色谱图。
[0013] 图2为本发明实施例1中左氧氣沙星杂质II的色谱图。
[0014] 图3为本发明实施例2中左氧氣沙星杂质I的色谱图。
[0015] 图4为本发明实施例2中左氧氣沙星杂质II的色谱图。
[0016] 图5为本发明实施例3中左氧氣沙星杂质I的色谱图。
[0017] 图6为本发明实施例3中左氧氣沙星杂质II的色谱图。
【具体实施方式】
[0018] 下面W【具体实施方式】对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于本实施例。
[001引实施例1 取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13. 6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚讽，Ξ乙胺 5. 46g巧4. 4mmol)，揽拌1.化。揽拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚讽洗涂，合并滤液和洗液， 加入左氧簇酸3.09g(l0.9mmol)，升溫，保持反应溫度在50~60 °C，反应1.化。反应完毕， 旋蒸蒸除溶剂，得到栋色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，揽拌30min，析出栋色固体，过 滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烧，揽拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体 利用甲醇：二氯甲烧=1:1柱层析，得到杂质I为白色固体1. 6g，收率43%。
[0020] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质I进行检测，谱图如图1所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质I纯度达到99. 5%W上。
[002d取杂质I0. 67g(2mmol)，置于10ml烧瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60乂，反应1.化。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室 溫揽拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲 烧=1:1柱层析，得到淡黄色固体0. 36g。加入5ml水，加热至45 °C揽拌至溶解，滴加10ml 丙酬，缓慢降溫析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质II0. 24g，收率31%。
[0022] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质II进行检测，谱图如图2所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质II纯度达到99. 5%W上。
[002引实施例2 取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13. 6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚讽，Ξ乙胺 6. 83g(68mmol)，揽拌1.化。揽拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚讽洗涂，合并滤液和洗液，加 入左氧簇酸3. 85g(13. 6mmol)，升溫，保持反应溫度在50~60 °C，反应1.化。反应完毕，旋蒸 蒸除溶剂，得到栋色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，揽拌30min，析出栋色固体，过滤， 收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烧，揽拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体利用 甲醇：二氯甲烧=1:1柱层析，得到杂质I为白色固体1. 71g，收率36. 8%。
[0024] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质I进行检测，谱图如图3所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质I纯度达到99. 5%W上。
[002引取杂质I0. 67g(2mmol)，置于10ml烧瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60乂，反应1.化。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室 溫揽拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲 烧=1:1柱层析，得到淡黄色固体0. 47g。加入7ml水，加热至45 °C揽拌至溶解，滴加14ml 丙酬，缓慢降溫析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质II0. 35g，收率45%。
[0026] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质II进行检测，谱图如图4所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质II纯度达到99. 5%W上。
[0027] 实施例3 取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13. 6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚讽，Ξ乙胺 8. 19g(81. 6mmol)，揽拌1. 5h。揽拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚讽洗涂，合并滤液和洗液， 加入左氧簇酸4.62g(16. 3mmol)，升溫，保持反应溫度在50~60 °C，反应1.化。反应完毕， 旋蒸蒸除溶剂，得到栋色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，揽拌30min，析出栋色固体，过 滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烧，揽拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体 利用甲醇：二氯甲烧=1:1柱层析，得到杂质I为白色固体1. 49g，收率32. 1%。
[0028] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质I进行检测，谱图如图5所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质I纯度达到99. 5%W上。
[002引 取杂质I0. 67g(2mmol)，置于10ml烧瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢 0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60°C，反应1.化。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水 5ml，室溫揽拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇： 二氯甲烧=1:1柱层析，得到淡黄色固体0. 4g。加入6ml水，加热至45°C揽拌至溶解，滴加 12ml丙酬，缓慢降溫析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质II0. 31g，收率40%。
[0030] 通过HPLC法对本发明方法制备的杂质II进行检测，谱图如图6所示，通过面积归 一化法计算本发明的杂质II纯度达到99. 5%W上。
【主权项】
1. 一种左氧氣沙星杂质的制备方法，包括杂质I、杂质II的制备，其特征在于具体步骤 如下：(1) 将N-甲基乙二胺盐酸盐混悬于二甲亚讽和S乙胺中，揽拌1.化，过滤，滤液中加入 左氧簇酸，加热至50-60°C，反应1.化，得到反应液； (2) 将步骤（1)中所得反应液蒸除溶剂，加入乙醇，揽拌析出固体，过滤，取滤液蒸干，加 入二氯甲烧，揽拌析出固体，过滤得到固体，固体利用甲醇：二氯甲烧=1:1柱层析，得到杂 质I; (3) 将杂质I溶解于甲酸中，加入乙酸酢，50-60乂，反应1.化，得到反应液； (4) 向步骤（3)中所得反应液中加入纯化水揽拌，蒸除溶剂，残留物用甲醇：二氯甲烧 =1:1柱层析，再用水：丙酬重结晶得到杂质II。2. 根据权利要求书1所述的左氧氣沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的 N-甲基乙二胺二盐酸盐与S乙胺的摩尔比为1 :4~6,N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧簇酸的 摩尔比为1 :〇. 8~1. 2。3. 根据权利要求书1或2所述的左氧氣沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1)所 述的N-甲基乙二胺二盐酸盐与S乙胺的摩尔比为1 :4 ;N-甲基乙二胺二盐酸盐与左氧簇 酸的摩尔比为1 :0.8。4. 根据权利要求书1所述的左氧氣沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3)中所述 的杂质I、甲酸、乙酸酢的摩尔比为1 :30 :2.2。5. 根据权利要求书1所述的左氧氣沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4)中所述 的重结晶溶剂为水：丙酬=1:2。
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种左氧氟沙星杂质的制备方法。该制备方法是将左氧羧酸与N-甲基乙二胺盐酸盐、三乙胺在二甲亚砜中回流，经洗涤柱层析得到高纯度的左氧氟沙星杂质Ⅰ；将杂质Ⅰ与乙酸酐在甲酸中共热，经洗涤柱层析得到高纯度的左氧氟沙星杂质Ⅱ。该发明具有合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高，可应用于左氧氟沙星杂质对照品研究等特点。
【IPC分类】C07D498/06
【公开号】CN105367585
【申请号】CN201510865425
【发明人】王朋, 张涛, 曹鹏, 刘文坤, 刘海萍
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月2日