一种制备克拉霉素杂质的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备克拉霉素杂质的方法。
【背景技术】
[0002] 克拉霉素（Clarithromycin)，CAS号为 81103-11-9,其结构式为：
[0003]
[0004] 克拉霉素是一种抗菌谱广的大环内酯类抗菌素。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球 菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋 病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制 作用，此外对支原体也有抑制作用。具有确切的疗效，较低的毒副作用，是目前抗生素的主 力品
[0005] 目前我国年产克拉霉素1000吨以上，是世界上克拉霉素原料药的主要生产国。随 着国内外先进检测水平的提高，对克拉霉素质量提出了更高的要求，因此，对克拉霉素的杂 质进行研究，对于提高克拉霉素的质量有着重要的意义。克拉霉素杂质P，其结构如式（II) 所示：
[0006] 其是欧美药典的规定的杂质，因此，克拉 .，： 霉素杂质P被纳入克拉霉素原料药质量研究范畴，克拉霉素杂质P的含量不能超过欧美药 典规定的限度。因此，必须制备出高纯度的克拉霉素杂质P作为对照品供克拉霉素API质 量研究用。
[0007] 克拉霉素杂质P的制备需要高度选择性的在克拉霉素糖环上进行羟基甲基化，由 于克拉霉素分子上的羟基较多，采用通常羟基保护基保护之后再进行羟基甲基化，甲基化 的选择性很差，如大环11位和12位的羟基也会发生羟基甲基化，导致杂质增多，纯化困难， 收率较低。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种羟基甲基化选择性尚，尚广率尚纯度的克拉霉素杂质P 的制备方法，所述克拉霉素杂质P的结构如式（Π)所示：
[0009]
[0010] 为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
[0011] -种制备克拉霉素杂质P的方法，
[0013] (1)将红霉素肟，式（A)所示化合物加入到酯类溶剂中，降温至大约15°C后加入 1，1-二异丙氧基环己烷，搅拌均匀后，再加入吡啶盐酸盐，保温反应完毕后得到含式（B)所 示化合物的反应液，具体反应式如下：
[0014]
[0015] (2)往步骤⑴得到的反应液中加入三甲基氯硅烧，升温至大约30°C，反应完毕 后，降温至大约10°c，加入氢氧化钠水溶液，分液后，蒸干有机层得到式（C)所示化合物粗 品，具体反应式如下：
[0017] (3)往步骤（2)制得的式（C)所示化合物粗品中加入甲苯与二甲亚砜混合溶剂，降 温至10 °c，加入溴甲烷和氢氧化钾，保温反应，反应完毕后，加入水，分液，蒸干甲苯层制得 式（D)所示化合物粗品，具体反应式如下：
[0019] (4)往步骤（3)得到的式（D)所示化合物粗品中加入醇类溶剂和水，升温至50°C， 加入冰醋酸，50°C下反应2~6h后，加入亚硫酸氢钠，升温至70°C反应4~8h后，降温至 30°C，加入乙酸乙酯，调节pH至10~11，分液，有机层蒸干后得到克拉霉素杂质P粗品，具 体反应式如下：
[0020]
[0021] 在步骤⑴中，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或乙酸正丁酯 等中的一种或几种，优选乙酸乙酯。
[0022] 在步骤（2)中，所述氢氧化钠水溶液的浓度可为1~5mol/L，优选3mol/L。
[0023] 在步骤（3)中，所述甲苯与二甲亚砜混合溶剂的体积比可为1:1。
[0024] 在步骤（4)中，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇等中的一 种或几种，优选乙醇；所述醇类溶剂和水的体积比可为1:1。
[0025] 在一个实施方案中，所述制备克拉霉素杂质P的方法，其包括以下步骤：将10g红 霉素肟加入到30mL乙酸乙酯中，降温至15°C，加入6. 0g1，1-二异丙氧基环己烷，搅拌均 匀后，再加入3. 0g吡啶盐酸盐，保温反应3h后往反应液中加入2. 3g三甲基氯硅烷，升温至 30°C，反应4h后，降温至10°C，加入10mL3mol/L氢氧化钠水溶液，分液后，蒸干有机层，得 到浓缩物，往所得的浓缩物中加入40mL甲苯和40mLDMS0,降温至10°C，加入3. 0溴甲烷和 1. 8g氢氧化钾，保温反应lh后，加入30mL水，分液，蒸干上层甲苯层，所得浓缩物直接用于 下一步，往上一步的浓缩物中加入40mL乙醇和40mL水，升温至50°C，加入6. 0冰醋酸，50°C 反应4h后，加入5. 0g亚硫酸氢钠，升温至70°C反应6h后，降温至30°C，加入80mL乙酸乙 酯，调节pH至10,分液，有机层蒸干后得到9. 3克拉霉素杂质P粗品。
[0026] 本发明还提供一种纯化克拉霉素杂质P粗品的方法，其包括：将克拉霉素杂质P粗 品加入到乙醇中，升温至回流，固体全部溶解后梯度降温至〇°C，搅拌，过滤、干燥得到高纯 度的克拉霉素杂质P。
[0027] 所述梯度降温为每小时降温10°C;所述乙醇与克拉霉素粗品的质量体积比为5g/ mL~10g/mL，优选 7. 5g/mL〇
[0028] 本发明将红霉素肟的肟羟基用1，1-二异丙氧基环己烷保护好后，选择性的对脱 氧氨基糖糖环进行保护，然后经甲基化、脱保护、纯化得到高纯度的克拉霉素杂质P，提供对 照品供克拉霉素API质量研究使用。本发明甲基化选择性高，后处理简便，纯化之后克拉霉 素杂质P的纯度达到99%以上。
【具体实施方式】
[0029] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0030] 本发明的所用到的原料或试剂均可从市场上购买得到。
[0031] 本发明上下文中，"约"或"大约"是指数值在+/-10%以内或+/-5%以内。
[0032] 实施例1制备克拉霉素杂质P
[0033] 将10g红霉素肟加入到30mL乙酸乙酯中，降温至15°C，加入6. 0g1，1-二异丙氧 基环己烷，搅拌均匀后，再加入3. 0g吡啶盐酸盐，保温反应3h，取反应液进行HPLC检测，纯 度为96. 6 %;往反应液中加入2. 3g三甲基氯硅烷，升温至30°C，反应4h后，降温至10°C，加 入10mL3mol/L氢氧化钠水溶液，分液后，蒸干