专利名称：改善克拉霉素溶解度的方法
技术领域：
本发明涉及改善抗生素药物溶解度的方法，含有这种药物的适于特定人群施用的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
克拉霉素(clarithromycin，化学名为6-0-甲基红霉素)是14元环半合成红霉素衍生物。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染等。
由于克拉霉素的作用显著，开发其适于特定人群(例如老人、儿童以及吞咽困难的患者)的制剂具有重要的意义。目前，克拉霉素有注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂和栓剂等剂型。对克拉霉素注射剂的安全性评价表明，其不良反应发生率均为86.36％，以输液部位疼痛最多见，多为可以耐受轻至中度。但少数重者出现静脉炎，个别患者无法完成疗程(苗佳等，华西医学，2002，17(1)48-49)。至于克拉霉素的片剂(包括分散片)、胶囊剂、干混悬剂等口服剂型，现有技术对上述多种剂型的生物利用度和抗菌活性进行了研究，但是多涉及它与红霉素间的效力比较，或者是侧重于不同剂型间的生物等效性方面的研究(例如宋洪杰等，第二军医大学学报，1998，19(1)92-94；储小曼等，中国临床药理学杂志1998，14(2)94-98；朱莲娜等，广西医科大学学报，1999，16(1)29-32等)。而针对其制剂(尤其是口服制剂)开发中的主要障碍(例如，溶解度低和生物利用度较差)，已有技术中并未明确教导相应的解决方案。
克拉霉素在水中不溶(溶解度仅为1∶1000)，因此溶出是其口服给药后吸收的限速过程，这也是现有的多数口服制剂生物利用度较差的主要原因。将其制备成高效、速效且病人顺从性好的制剂一直是制剂上的一个难题。因此，本领域需要开发出改善克拉霉素溶解度的方法，以制备具有提高的生物利用度和稳定性的澄清溶液型药物组合物。
发明内容
我们对制药工艺进行了深入的研究，特别是通过对特定药用赋形剂的筛选、组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。
本发明一个目的是提供改善克拉霉素溶解度和稳定性的方法。在制剂学中，通常采用有机溶剂、助溶剂或表面活性剂来促进难溶性药物的溶解。然而，克拉霉素不但难溶于水，而且在水中非常不稳定，已有技术中并未教导适于这类药物的药用赋形剂。本发明人惊奇地发现，向克拉霉素中加入特定表面活性剂或药用高分子或者它们的组合，不仅可较好地改善克拉霉素的溶解度(其溶解度由约1∶1000提高到约100∶1000，优选提高到约5∶1000至50∶1000)，还可提高其在溶液中的稳定性，并得到澄清的克拉霉素溶液。
适于本发明的表面活性剂或药用高分子包括但不限于聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物，优选为1，2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物。值得注意的是，上述药用赋形剂在制剂学中多用来增溶难溶性药物，通常会形成均相或非均相体系(例如胶束、脂质体、复合物或分散体等)，因此获得本发明稳定的澄清溶液是出人意料的。同时，可以预期的是，采用常规制剂方法，可进一步将本发明改善了溶解度和稳定性的克拉霉素制成供注射或口服用的剂型，优选为口服剂型。
有利的是，还可加入药用稳定剂和/或pH调节剂，以进一步改善克拉霉素溶解度和稳定性。因此，所述加入的稳定剂包括但不限于L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、泊洛沙姆或它们的混合物。所述加入的pH调节剂包括但不限于各种磷酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠以及它们的混合物。
本发明另一个目的是提供包含上述改善了溶解度和稳定性的克拉霉素的药物组合物。优选地，所述组合物为澄清的溶液状态，经口服用可产生全身作用，尤其适于老人、儿童以及吞咽困难的患者服用。
在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物其pH值范围在3.5-7.5之间，优选为5.5-7.0。
为了克服药物的异常苦味，还可加入选自蔗糖、甘草酸二钠、甜叶菊糖甙、甜味素、糖精钠、谷氨酸钠、巧克力香精、阿斯巴甜、安蜜赛以及它们混合物的矫味剂和/或甜味剂，优选为甜叶菊糖甙、糖精钠、谷氨酸钠。其中克拉霉素与甜味剂和矫味剂的重量比例约1∶1-1∶100。
在本发明的优选实施方案中，所述各种成份的重量份数，优选配比如下克拉霉素 10-500mg表面活性剂或药用高分子0.01-30g稳定剂0.01-10gPH调节剂 0.001-5g优选地，在本发明的另一优选实施方案中，所述各种成份的重量份数配比为克拉霉素 50-250mg表面活性剂或药用高分子0.1-10g稳定剂0.05-5g本发明另一方面提供了制备克拉霉素液体药物组合物的方法，该方法简单，适于工业化大生产，所述方法包括将活性成分、药用赋形剂、PH调节剂混合，然后加入适量水搅拌溶解，任选加入稳定剂，待溶解后，调节PH值，任选加入甜味剂及矫味剂，加水至一定体积，即得。所得产品为无色至微黄色的澄明液体。
实施例1 克拉霉素口服液的制备1、配方1克拉霉素 125mg聚乙烯吡咯烷酮300mg泊洛沙姆 500mg烟酰胺300mg1，2-丙二醇 1ml阿斯巴甜 100mg盐酸 适量2、配方2克拉霉素 125mg聚乙烯吡咯烷酮500mg卡波姆500mg1，2-丙二醇 1ml谷氨酸钠 100mg磷酸缓冲液适量3、制备方法将活性成分、药用赋形剂、PH调节剂混合，加适量水，搅拌溶解后，加入稳定剂，待溶解后，用PH调节剂调节pH值为5.5-7.0，加入甜味剂及矫味剂，加水至10ml，即得。所得的克拉霉素口服液为澄明的液体。
试验例1 克拉霉素口服液的影响因素稳定性含量的测定采用中国药典2000年版二部中克拉霉素的含量测定方法(即微生物效价方法)，对按实施例1制得的口服液(配方1)进行了试验。
对于同一批试验样品，影响因素采用在4500LX照度的光照下、高温60℃和低温4℃放置10天，分别在第五天和第十天取样测定，pH、含量均无明显改变(不超过±5％)，澄明度保持良好。
三批试验样品经加速6个月试验，上述试验参数亦无明显改变。
与干混悬剂比较，相对生物利用度为114.7±17.9％。
以上结果表明将克拉霉素口服液处于相对于室温条件更苛刻的条件下试验，仍可为澄清溶液，并且其稳定性在质量可控制的范围内。这种良好的溶解性和稳定性特性，不但保证了临床用药的安全性，也相应延长了拉霉素口服液制剂的有效期。
权利要求
1.改善克拉霉素溶解度的方法，包括将克拉霉素与药用赋形剂和/或pH调节剂混合，所述药用赋形剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物。
2.如权利要求1的方法，其中药用赋形剂为1，2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物。
3.如权利要求1或2的方法，还包括药用稳定剂和/或pH调节剂。
4.如权利要求3的方法，其中药用稳定剂是L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、泊洛沙姆或它们的混合物。
5.一种口服液体组合物，其中包括克拉霉素、药用赋形剂和/或pH调节剂，所述药用赋形剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物。
6.如权利要求5的组合物，其中药用赋形剂为1，2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或它们的混合物。
7.如权利要求5的组合物，其中克拉霉素与药用赋形剂的重量比例1∶1-1∶10。
8.如权利要求5-7之一的组合物，还包括药用稳定剂、矫味剂、甜味剂。
9.如权利要求8的组合物，其中药用稳定剂是L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、泊洛沙姆或它们的混合物。
10.如权利要求5的组合物，为无色至微黄色的澄明液体。
11.制备如权利要求5的液体组合物的方法，包括将活性成分、药用赋形剂、PH调节剂混合，加适量水搅拌溶解后，加入稳定剂，待溶解后，用PH调节剂调节PH值，加入甜味剂及矫味剂，然后加水至一定体积。
全文摘要
本发明提供改善克拉霉素溶解度和稳定性的方法，以及含有相应克拉霉素的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K47/30GK1531931SQ0312107
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月24日 优先权日2003年3月24日
发明者徐新盛, 文艳秋 申请人:北京东方天翔医药技术开发有限公司