一种快速溶解药物组合物的制作方法
【专利说明】一种快速溶解药物组合物
[0001] 本申请是申请日为2011年3月28日、申请号为201180017614. 5且发明名称为 "一种快速溶解药物组合物"的中国发明专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及快速溶解药物组合物、制备它们的方法以及它们在哺乳动物特别是人 的疾病的治疗和预防中的用途。
[0003] 发明背景
[0004] 被设计成在口腔中释放活性成分的快速溶解药物剂型是熟知的并且可以用 来递送宽范围的药物（Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems， 21 (6) :433-475(2004) ；SeagerH. (1998), J.Phar. Pharmacol50:375-382 ；Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics2_ll)〇
[0005] 在快速溶解剂型中，药物可以物理地被俘获在由例如甘露糖醇和鱼明胶（EP 1501534 ;EP1165053)、改性淀粉（US6509040)、与氨基酸结合的普鲁兰（pullulan) (EP1803446)、或与山梨糖醇结合的麦芽糊精（maltodextrin) (US2004/0228919)组成的基 质中。药物和载体材料的溶液、混悬液或分散液可以填充到泡罩（blister)空腔中，冷冻， 之后冻干。然而，以这种方式生产的剂型大多数易碎且是脆性的，具有有限的物理强度，并 且不能承受任何压力。另外，如此生产的剂量单位很难包装和拆开。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明提供新的快速溶解口服药物组合物，其通常为单位剂型，通常为口服冻干 物（还称为口服崩解片剂）。本发明的快速溶解剂型一方面具有相对高的抗拉强度（即， 在三点弯曲试验中破坏片剂所需的力），在另一方面具有快速崩解/溶出时间。尤其，此相 对较高抗拉强度允许更容易地将该组合物从其容器（通常为泡罩包装）取出，而无需崩解。 本发明的单位剂型通常可以以类似于传统压缩片剂的方式进行处理，其中仅在接触口腔内 的含水液体或唾液后才发生崩解。
[0008] 在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含携带药学 活性成分的开放式基质网络，其中所述开放式基质网络由果聚糖构成。
[0009] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含携带药 学活性成分的基质，所述基质在接触水溶液或唾液后快速崩解，所述基质包含果聚糖。
[0010] 本发明的药物组合物的特征在于，一方面它具有相对较高的抗拉强度，以及另一 方面具有在水介质或唾液中的快速溶出。
[0011] 相对较高的抗拉强度允许以类似于常规压缩片剂的方式处理该组合物，尤其包括 从保持它们的包装例如泡罩包装中取出，而没有在手指之间损害该剂型的风险。尽管具有 此抗拉强度，但本发明的组合物在接触水介质或唾液时快速崩解，尤其该组合物在口服使 用时快速崩解。在水介质中或服用后在口腔中（在那里它接触唾液后崩解）的崩解通常在 少于30秒内，并且更通常在少于10秒内，有时少于9、8、7、6、5、4、3、2或甚至1秒。
[0012]因此，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活性成分、具有抗 拉强度以允许消费者以类似于压缩片剂的方式处理该组合物（通常为单位剂型），本发明 的药物组合物通常具有范围在约0. 05至I. 6N/mm2的抗拉强度和使得所述组合物的至少 80%在少于30秒内，有时少于10秒，甚至少于9、8、7、6、5、4、3、2或1秒在水介质或唾液中 崩解的快速溶出速率。
[0013] 本发明的药物组合物可以通过例如在冷冻干燥工艺中从包含在溶液中的活性成 分和基质形成剂的液体制剂升华溶剂（例如水）而获得。根据一个实施方案，液体制剂的 单位剂量量被引入到凹陷（depression)中，然后进行升华，由此获得（在升华后）单位剂 型的药物组合物。所述凹陷可以是开放式泡罩包装的凹陷，并且在升华步骤，以及由此在该 凹陷中形成所述组合物的固体单位剂型后，将密封膜或箔置于所述凹陷上以形成密封的泡 罩包装。
[0014] 本发明还提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括从包含在溶剂中的 药学活性成分和果聚糖的液体制剂升华所述溶剂。
[0015] 本发明还提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括（a)制备包含在溶 剂中的果聚糖和活性成分的溶液；(b)冷冻所述溶液；（c)从所述冷冻的溶液升华所述溶 齐[J，其中由此获得的药物组合物为快速分散剂型，其在接触水溶液或唾液后少于30秒内崩 解。
[0016] 发明详述
[0017] 本发明提供一种快速溶解（通常是口分散（orodispersible))的药物组合物，其 通常以单位剂型制备和提供，通常是口服冻干物，所述药物组合物包含活性成分和一种或 多种赋形剂。所述赋形剂（通常是主要基质形成剂）中的至少一种是多糖果聚糖。
[0018] 以下是本专利说明书和权利要求书上下文中使用的一些术语：
[0019] 术语"活性成分"或"药学活性成分"在本文中可互换地使用。
[0020] 术语"药物组合物"和"组合物"在本文中可互换地用来指本发明的药物组合 物。
[0021] 术语"单位剂型"或"剂型"在本发明中用来指以用于作为单个剂量给药目标 个体的剂量的活性药物成分（API)的量配制的所述组合物。根据活性成分的性质、适应症、 疾病阶段和本身已知的各种其他因素，单位剂型可以适应用于一次、两次、三次或任何其他 次数的每日给药。
[0022] 术语"携带"应理解为涵盖活性成分和基质之间的任何形式的相互作用，其允许 该基质保持和/或容纳活性成分的量并在基质崩解后将其释放到水介质或唾液。
[0023] 术语"基质"应理解为是指用于活性成分的固体载体介质。所述基质包括一种或 多种赋形剂。形成所述基质的赋形剂在本文中有时可以称为"基质形成剂"并且所述试剂 中的每一个称为"基质形成剂"。
[0024] 术语"开放式基质网络"应理解为涵盖整体分散有空隙的水溶性或水分散性载 体材料（基质形成剂）的基质。所述基质在接触水溶液或唾液后快速崩解。
[0025] 在一个实施方案中，果聚糖是所述组合物中的唯一基质形成剂。在另一个实施方 案中，一种或多种辅助基质形成剂可以存在于所述组合物中。
[0026] 可用作辅助基质形成剂的糖、糖醇、单糖、二糖、三糖、多糖、蛋白质、氨基酸、树胶 等的非限制性实例包括但不限于甘露糖醇，海藻糖，棉子糖，肌醇，普鲁兰，蔗糖，乳糖，右旋 糖，赤藓醇，木糖醇，乳糖醇，麦芽糖醇，益寿糖（isomalt)，丙氨酸，精氨酸，苏氨酸，甘氨酸， 半胱氨酸，丝氨酸，组氨酸，缬氨酸，脯氨酸，赖氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，核糖，葡萄糖， 半乳糖，果糖，麦芽糖，麦芽三糖，瓜尔胶，黄原胶，黄蓍胶，硅酸镁铝（veegum)等。
[0027] -般地，制剂的余量（balance)可以是基质。因此，果聚糖基质的百分比可以接近 1〇〇%。根据本发明可用的辅助基质形成剂的量的范围可以为约〇至约90%。
[0028] 在本发明的一个实施方案中，果聚糖是所述组合物中的主要基质形成剂。在另一 个实施方案中，所述组合物还包括甘露糖醇或棉子糖或海藻糖或它们的组合作为辅助基质 形成剂。
[0029] 在一个实施方案中，果聚糖是构成所述组合物的总重量的10-99. 99%的基质形成 齐U。在另一个实施方案中，果聚糖构成所述组合物的总重量的30-75%。在另一个实施方案 中，果聚糖构成所述组合物的总重量的40-70%。在另一个实施方案中，果聚糖构成所述组 合物的总重量的50-65%。
[0030] 在其他实施方案中，甘露糖醇或海藻糖或棉子糖或它们的组合用作辅助基质形成 齐U，其构成所述组合物的总重量的0-89. 99%。在一个实施方案中，这些辅助基质形成剂构 成所述组合物的总重量的15-50%。在另一个实施方案中，这些辅助基质形成剂构成所述组 合物的总重量的25-50%。
[0031] 因此，本发明的组合物可以是包含果聚糖作为主要基质形成剂和甘露糖醇或海藻 糖或棉子糖（或它们的组合）作为辅助基质形成剂的组合物，其中果聚糖构成10-99.99% (成分的所有％为w/w,表示合并的所述组合物的所有组分的重量中的所述成分的重量）， 而辅助基质形成剂构成0-89. 99%，通常为25-50%。活性成分的含量通常（但不排他地） 可以高达整个组合物的90%，通常在0. 01-70%的范围，取决于活性成分的性质。在一个实 施方案中，活性成分构成所述组合物总重量的〇. 01-1 %。在另一个实施方案中，活性成分构 成所述组合物总重量的〇. 5-2%。在另一个实施方案中，活性成分构成所述组合物总重量 的5-30%。在其他实施方案中，活性成分构成所述组合物总重量的20-40%。在其他实施 方案中，活性成分构成所述组合物总重量的60-90%。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的组合物不包含鱼明胶。在另一个实施方案中，本发明 的组合物不包含改性淀粉。在另一个实施方案中，本发明的组合物不包含与氨基酸结合的 普鲁兰。在另一个实施方案中，本发明的组合物不包含与山梨糖醇结合的麦芽糊精。
[0033] "崩解时间"和"溶出时间"在本文中可互换使用并且应当理解为是指将本发 明的组合物在口腔内的水溶液或唾液中溶解或崩解所需的时间。
[0034] 如本文使用的"口服溶解时间"应理解为是指将本发明的组合物溶解在口腔中 所需的时间。
[0035] 如本文使用的"快速/迅速崩解/溶出"应理解为涵盖在30秒内，通常10秒内 以及有时甚至9、8、7、6、5、4、3、2或1秒内，本发明组合物的至少80%，通常所述组合物的 90%并且更通常100%在水介质或唾液（在口腔中）的崩解。
[0036] 如本文使用的水介质的实例是水或缓冲液（例如，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸 氢钠）或如由 Morjaria 等（May 2004)，Dissolution Technologiesl2_15 中描述的人工唾 液。
[0037] 如本文使用的唾液是指哺乳动物尤其是人的口腔中的唾液。
[0038] 如本文使用的"抗拉强度"应理解为破坏片剂所需的力，其通过三点弯曲试验 测量，其中所述片剂经受弯曲应力（Mohd等（2002)，Drug Development and Industrial Pharmacy 28 (7) :809-813)。
[0039] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有在约0. 05-1. 6N/mm2范围内的抗拉 强度。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物具有在约0. 15-1. 4N/mm2范围内的抗拉 强度。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物具有在约0. 3-0. 85N/mm2范围内的抗拉 强度。
[0040] 预期本发明的药物组合物具有使得所述组合物的至少80%在30秒内、通常在10 秒内溶解于水介质或唾液中的快速崩解/溶出速率。在一个实施方案中，本发明的药物组 合物具有使得所述组合物的至少90%在30秒内、通常在10秒内溶解于水介质或唾液中的 快速崩解/溶出速率。
[0041] 在一个实施方案中，本发明的组合物具有在约0. 05-1. 6N/mm2范围内的抗拉强度 和使得所述组合物的至少80%在30秒内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解 /溶出速率。
[0042] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活 性成分、具有范围在约0. 15至I. 4N/mm2的抗拉强度和使得所述组合物的至少80%在30秒 内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0043] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活 性成分、具有范围在约0. 3至0. 85N/mm2的抗拉强度和使得所述组合物的至少80%在30秒 内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0044] 在一个实施方案中，本发明的组合物具有在约0. 05-1. 6N/mm2范围内的抗拉强度 和使得所述组合物的至少90%在30秒内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解 /溶出速率。
[0045] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活 性成分、具有范围在约0. 15至I. 4N/mm2的抗拉强度和使得所述组合物的至少90%在30秒 内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0046] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活 性成分、具有范围在约0. 3至0. 85N/mm2的抗拉强度和使得所述组合物的至少90%在30秒 内、通常在10秒内溶解在水介质或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0047] 所述开放式基质网络使得液体能够通过空隙进入所述剂型并渗透通过其内部。通 过水介质（如唾液，水等）的渗透将所述剂型的内部和外部的载体材料暴露于水介质或唾 液的作用，由此载体材料的网络快速崩解/溶解。
[0048] 所述开放式基质结构具有多孔性质并且相比于普通固体形状的药物剂型如（制 粒的和压缩的）片剂、丸剂