烯丙胺药物化合物的增加的效力的制作方法
【专利说明】烯丙胺药物化合物的增加的效力
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/US2008/001492,申请人为"亲生物有限公司"，发 明名称为"烯丙胺药物化合物的增加的效力"的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为 200880008355. 8的中国国家阶段申请的分案申请。
[0002] 交叉引用
[0003] 本申请要求于2007年2月5日提交的美国临时专利申请第60/899, 433号的权益。 发明领域
[0004] 本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件（skin appendage)的真菌感染的稀丙胺 药物化合物的增加的效力。本发明的一个实施方案是特比萘芬作为治疗不同的疾病诸如甲 真菌病的活性成分的用途。首先，通过甲板或甲板周围的甲床角化细胞（corneocyte)的渗 透是通过局部应用本发明来实现的。
[0005] 将烯丙胺用作活性成分来增加局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的效力。本发 明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强剂使本发明 有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变 了活性成分的生理化学性质，使得该活性成分带阳电荷。这种阳电荷以及配方（formula) 中使用的增强剂使得局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的效力增加。将带阳电荷的活性 成分直接溶解于给药载体（delivery vehicle)中，或溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。 优选的给药载体是透明的，但可使用具有不同程度的透明度的可选的给药载体。小珠结构 使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳 电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此 延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。
[0006] 背景
[0007] 制药和药用化妆品工业（cosmeceutical industry)的主要目标是开发有效的产 品。局部用产品是令人感兴趣的，因为它们无侵入性，它们可被直接应用于靶区域，并因此 具有较少的副作用。开发有效的局部用产品需要多学科方法，这是因为活性成分在靶区域 必须具有最佳的溶解度、足够的稳定性和最佳的浓度。皮肤和皮肤附件具有不同的结构和 组成，因此，所需要的是可以克服它们的难于渗透的屏障的发明。
[0008] 因此，本发明的目的是制备有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的产品。
[0009] 概述
[0010] 本发明是用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感染的烯丙胺药物化合物的增加 的效力。不同的烯丙胺可用作活性成分。本发明的一个新特征是，本发明中使用的带阳电 荷的烯丙胺药物化合物和渗透增强剂使本发明有效地局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感 染。在酸性环境中制备活性成分；酸性环境改变了活性成分的生理化学性质，使得该活性成 分带阳电荷。阳电荷以及配方中使用的增强剂使得用于局部治疗皮肤和皮肤附件的真菌感 染的烯丙胺药物化合物的效力增加。将带阳电荷的活性成分直接溶解于给药载体中，或可 溶解于悬浮在载体中的多个小珠中。小珠结构使带阳电荷的活性成分和催化物质通过小珠 结构的分子扩散减到最小，因此通过妨碍带阳电荷的活性成分和催化物质的相互作用来稳 定小珠内部的带阳电荷的活性成分，并且因此延长了带阳电荷的活性成分的贮存期限。
[0011] 在一个优选的实施方案中，活性成分是选自由盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬组成的 组的烯丙胺。将活性成分溶解于至少一种增溶剂中，并且使用缓冲液将产生的混合物的PH 调节至小于7. 5。活性成分被认为完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。可首先 将活性成分添加到缓冲液中，然后加入增溶剂以完全溶解活性成分，或反之亦然。在这一实 施方案中，将盐酸特比萘芬加入到缓冲液中，使得盐酸特比萘芬在小珠结构中的最终浓度 是0. 001 %到6% (重量/重量）。优选的酸性缓冲液是pH小于7. 5的柠檬酸盐缓冲液。 酸性缓冲液的优选PH范围是3. 5到6。优选的柠檬酸盐缓冲液是通过将柠檬酸和柠檬酸钠 混合来制备的，然而，可使用其它公知的酸性缓冲液。超声波探针或其它相似的装置可用于 辅助溶解过程。
[0012] 为了完全溶解优选实施方案的烯丙胺，使用至少一种增溶剂来溶解烯丙胺。在优 选的实施方案中，加入乙醇用作增溶剂，然而，可使用其它已知的增溶剂。活性成分被认为 完全溶解于烯丙胺/缓冲液/增溶剂混合物中。
[0013] 然后将至少一种增强剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使用的增强剂是乙 醇、聚山梨酯80、磷脂、丙二醇和/或1，3-丁二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它 已知的增强剂，诸如其它的醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、吡咯烷酮衍生物、 表面活性剂、磷脂和萜烯。
[0014] 然后，向以上混合物中加入抗氧化剂，并搅拌直至溶解。在优选的实施方案中，抗 氧化剂用于保护活性成分。使用抗氧化剂来稳定制剂在制药工业中是常识。本发明的抗氧 化剂并不根据它们对皮肤的抗氧化效果来具体选择。在优选的实施方案中，将Ct-生育酚、 丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚（butylated hydroxy Ianisole)用作抗氧化剂。然 而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的抗氧化剂。
[0015] 然后，将防腐剂加入混合物中。在优选的实施方案中，将4-羟基苯甲酸甲酯和 4-羟基苯甲酸丙酯溶解于1，3_ 丁二醇中。然后将防腐剂混合物加入到以上的烯丙胺混合 物中。在可选的实施方案中，可使用其它类型的防腐剂。
[0016] 然后，将湿润剂加入到混合物中。在优选的实施方案中使用的湿润剂是1，3-丁二 醇或丙二醇。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的湿润剂，诸如甘油、山梨醇和聚 乙二醇。
[0017] 然后，将增黏剂（viscosity increasing agent)加入到混合物中。在优选的实 施方案中，将分散于1，3- 丁二醇或丙二醇中的卡巴普940和/或羟乙基纤维素用作增黏 剂。然而，在可选的实施方案中，可使用其它已知的胶凝剂或增黏剂，诸如其它的丙烯酸聚 合物、纤维素衍生物、天然树胶和泊洛沙姆。
[0018] 如果需要，可使用在药物制剂中通常使用的其它的酸或碱诸如盐酸、氢氧化钠和 氢氧化钾，来将最终pH调节至小于7. 5,优选3. 5到6. 0。
[0019] 加入给药载体，并将产生的混合物放入贮存容器以便将来使用，或将其转移至分 配器以应用于皮肤、皮肤附件和指甲。
[0020] 在一个优选的可选实施方案中，使用含有多个小珠的载体。在这一实施方案中，如 先前讨论地制备本发明，但用藻酸钠代替卡巴普940和/或羟乙基纤维素来增加混合物的 粘度。此外，不是将混合物放入贮存容器或分配器中，而是然后使产生的混合物通过分配尖 端，进入硬化剂中。等分溶液与硬化剂之间的相互作用的效应是硬化每等分部分的外部最 暴露的区域以形成小珠。在优选的实施方案中，使混合物通过具有0. 2-5毫米的孔径的分 配尖端。由等分混合物制备多个小珠。尽管优选的实施方案使用分配尖端，但可使用其它 公知的分配方法。
[0021] 尽管在优选的实施方案中将0. 1% -20%氯化钙溶液用作硬化剂，但可使用其它 类型的硬化剂。所选的硬化剂的类型将取决于用于形成小珠的聚合物。例如，在藻酸盐小 珠中，通常使用二价阳离子，诸如钙离子或钡离子，特别是氯化钙和氯化钡。
[0022] 每个小珠的尺寸优选地测量为2-2. 5毫米。然而，小珠尺寸的范围可从0. 2毫米 到10毫米。尽管藻酸盐中的一些会与钙离子交联，但由于藻酸盐的负电性质，小珠可能带 负电荷。
[0023] 然后将多个小珠筛分，并用缓冲水溶液洗涤。在优选的实施方案中，使用柠檬酸盐 缓冲液洗涤多个小珠；然而，可使用其它类型的缓冲溶液。优选的是，柠檬酸盐缓冲液具有 小于7. 5的pH，并且优选具有3. 5到6. 0的pH。在可选的优选实施方案中，然后通过电动 筛带（motor-driven sieve belt)将多个小珠传递到流化床干燥器。通过将多个小珠垂直 吹过流化床干燥器，或其它类型的机械传递和干燥方法，来干燥多个小珠。
[0024] 然后将多个小珠转移至含有凝胶基质的搅拌器中，并通过螺旋桨混合，直到均匀。 其它的胶凝剂可用于形成凝胶基质，诸如纤维素衍生物和黄原胶。然后将产生的小珠/凝 胶混合物放入贮存容器中以便将来使用，或放入分配容器中以便应用。
[0025] 在优选的实施方案中，通过将胶凝剂分散于湿润剂中，来制备凝胶。向分散体中加 入具有小于7. 5,优选3. 5到6. 0的pH的缓冲液，并搅拌直到均匀。将防腐剂溶解于湿润剂 中，并加入到混合物中，以及搅拌直到均匀。
[0026] 在优选的可选实施方案中，所用的胶凝剂是卡巴